Phase-I/II-Studie zur Nilotinib/Ruxolitinb-Therapie bei TKI-resistenter Ph-Leukämie

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen eine chronische myeloische Leukämie in einer beliebigen Phase (CP, AP oder BP eines beliebigen Phänotyps) oder eine Ph+ akute lymphoblastische Leukämie haben. Die Bestätigung des Ph+-Chromosoms kann durch das Vorhandensein von BCR/ABL-Transkript durch einen PCR-Test bei der Diagnose ersetzt werden.
2. Die Patienten müssen zuvor mit 2 oder mehr Behandlungslinien, einschließlich Imatinib, Dasatinib oder einem anderen Prüfpräparat, behandelt worden sein und resistent oder intolerant gegenüber diesen sein. Patienten mit CML-CP, die zuvor nur mit Dasatinib behandelt wurden und nur dagegen resistent waren, sind ebenfalls eingeschlossen. Vom letzten Behandlungsdatum bis zur ersten Dosis des Studienmedikaments müssen mindestens 2 Wochen vergangen sein. Patienten, die Nilotinib für mehr als 4 aufeinanderfolgende Wochen erhalten haben, werden ausgeschlossen.
3. Muss ≥18 Jahre alt sein.
4. Geben Sie eine schriftliche Einverständniserklärung ab.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Mindestlebenserwartung von 3 Monaten oder mehr.

7. Ausreichende Organleber- und Nierenfunktion:

   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN. Gilt nicht für Patienten mit isolierter Hyperbilirubinämie (z. B. Morbus Gilbert) Grad < 3;
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5,0 x ULN, wenn aufgrund von Leukämie erwogen wird.
   • Kreatinin ≤ 2,5 mg/dl.
   • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN, sofern nicht aufgrund von Leukämie erwogen;
   • Serumlipase und -amylase ≤ 1,5 x ULN
8. Normale Serumspiegel ≥ LLN (untere Grenze des Normalwerts) oder durch Ergänzungen von Kalium, Magnesium und Kalzium vor der ersten Dosis der Studienmedikation auf normale Grenzen korrigiert;
9. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung dualer Verhütungsmethoden zustimmen und innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme einen negativen Serum-Schwangerschaftstest vorlegen. Männliche Patienten müssen eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden, wenn sie mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind. Akzeptable Verhütungsmethoden sind Kondome, Verhütungspflaster, Intrauterinpessar, Diaphragma mit spermizidem Gel oder ein Sexualpartner, der chirurgisch sterilisiert wurde oder postmenopausal ist. Postmenopause ist definiert als mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne Menses.
10. Fähigkeit und Bereitschaft, die Studienverfahren und den Zeitplan einzuhalten, nach Meinung des Ermittlers.

Ausschlusskriterien:

1. Erhaltene Tyrosinkinase-Inhibitor-Therapie innerhalb von 7 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis von Ruxolitinib + Nilotinib, mit Ausnahme von Patienten, die zuvor Nilotinib erhalten haben, die Nilotinib 4 Wochen vor Erhalt der ersten Dosis von Ruxolitinib + Nilotinib abgesetzt haben müssen.

   Patienten, die sich aufgrund von zuvor verabreichten Wirkstoffen nicht von UEs (außer Alopezie) erholt haben (> Grad 1 nach NCI CTCAE, v. 4.03).

2. Patienten, die andere Therapien erhalten haben, wie folgt:

   • Für CP- und AP-Patienten:

   Innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von Ruxolitinib + Nilotinib eine der folgenden Nebenwirkungen erhalten:

   • Hydroxyharnstoff (innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis)
   • Anagrelid
   • Interferon
   • Cytarabin
   • Immuntherapie

   • jede andere zytotoxische Chemotherapie, Strahlentherapie oder Prüftherapie

     • Für BP-Patienten:

   Innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von Ruxolitinib + Nilotinib eine der folgenden Nebenwirkungen erhalten:

   • andere Chemotherapie als Hydroxyharnstoff
   • Anagrelid
   • Interferon
   • Cytarabin
   • Immuntherapie

   • jede andere zytotoxische Chemotherapie, Strahlentherapie oder Prüftherapie

     • Für Patienten mit Ph+ ALL:

   innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von Ruxolitinib + Nilotinib eine der folgenden Nebenwirkungen erhalten haben:

   • Kortikosteroide
   • Vincristin
   • Hydroxyharnstoff (innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis)
   • Anagrelid
   • Interferon
   • Cytarabin
   • Immuntherapie
   • jede andere zytotoxische Chemotherapie, Strahlentherapie oder Prüftherapie
3. Wurde innerhalb von 60 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis von Ruxolitinib + Nilotinib einer autologen oder allogenen Stammzelltransplantation unterzogen; alle Anzeichen einer bestehenden Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) oder einer GVHD, die eine immunsuppressive Therapie erfordert.

4. Patienten mit einem der folgenden:

   Verlängertes QT (QTc > 450 ms) haben oder Medikamente einnehmen, die bekanntermaßen mit Torsades de Pointes assoziiert sind oder QT möglicherweise verlängern.

   Long-QT-Syndrom oder bekanntes Long-QT-Syndrom in der Vorgeschichte Anhaltende signifikante Bradykardie (<50 bpm) Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten nach Registrierung

5. Erfordern eine gleichzeitige Behandlung mit Immunsuppressiva, außer Kortikosteroiden, die für eine kurze Therapie verschrieben werden.
6. Wurden zuvor mit Ruxolitinib behandelt.
7. Patienten mit CML CP sind ausgeschlossen, wenn sie in MCyR sind.
8. Patienten mit CML AP, CML BP oder Ph+ ALL sind ausgeschlossen, wenn sie in MCyR sind.
9. Haben Sie eine aktive Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), wie durch Zytologie oder Pathologie nachgewiesen. Die Anamnese einer ZNS-Beteiligung ist kein Ausschlusskriterium, wenn das ZNS durch eine dokumentierte negative Lumbalpunktion bereinigt wurde. Bei fehlender klinischer ZNS-Erkrankung ist eine Lumbalpunktion nicht erforderlich.
10. Haben Sie eine signifikante oder aktive kardiovaskuläre Erkrankung oder eine signifikante Blutungsstörung, die nicht mit CML oder Ph+ ALL in Zusammenhang steht.
11. Haben Sie eine Vorgeschichte von Pankreatitis oder Alkoholmissbrauch.
12. Unkontrollierte Hypertriglyceridämie haben (Triglyceride >450 mg/dl).
13. Haben Sie ein Malabsorptionssyndrom oder eine andere Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte.

14. Patienten mit unzureichender Knochenmarkreserve innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation, wie gezeigt durch:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC), die ≤ 1000/µL ist.
    • Thrombozytenzahl < 125.000/µL ohne Unterstützung durch Wachstumsfaktoren, thrombopoetische Faktoren oder Thrombozytentransfusionen.
15. Patienten mit einer Vorgeschichte von Thrombozytenzahlen < 50.000/µl oder ANC < 500/µl, außer während der Behandlung einer myeloproliferativen Erkrankung oder einer Behandlung mit einer zytotoxischen Therapie aus irgendeinem anderen Grund.
16. Patienten mit Gerinnungsparametern (PT, PTT, INR) ≥ 1,5 ULN innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation.
17. Entwicklung der T315I-, T315A-Y253H-, E255K/V- oder F359C/V-Mutation nach einer TKI-Therapie.
18. Patienten mit HLA-abgestimmtem Spender, die für eine allogene Transplantation zur CML-Behandlung in Frage kommen.

19. Patienten, die gleichzeitig mit einem der folgenden verbotenen Medikamente behandelt werden:

    • JAK-Inhibitor
    • Alle anderen Prüfmedikamente als die Studienmedikamente. Die Anwendung solcher Medikamente innerhalb von 14 Tagen oder 6 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ist verboten
    • Potente Induktoren und Inhibitoren von CYP3A4• Die Anwendung von HU, Interferon, Thalidomid, Busulfan, Lenalidomid, Anagrelid ist ab 28 Tagen vor der ersten Baseline-Beurteilung zu keinem Zeitpunkt zulässig.
    • Agonisten des hämatopoetischen Wachstumsfaktors (z. B. Erythropoietin (Epo), Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (GCSF), Romiplostim, Eltrombopag) dürfen nicht angewendet werden, da sie mit einer Vergrößerung der Milz einhergehen können. Wachstumsfaktoren dürfen mindestens einen Monat vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments nicht verwendet worden sein.