Fas I/II-studie av Nilotinib/Ruxolitinb-terapi för TKI-resistent ph-leukemi

Inklusionskriterier:

1. Patienter måste ha kronisk myeloisk leukemi i vilken fas som helst (CP, AP eller BP av vilken fenotyp som helst) eller Ph+ akut lymfatisk leukemi. Bekräftelsen av Ph+-kromosomen kan ersättas med närvaron av BCR/ABL-transkript genom PCR-test vid diagnos.
2. Patienter måste tidigare behandlats med och vara resistenta eller intoleranta mot 2 eller flera behandlingslinjer inklusive imatinib, dasatinib eller annat prövningsmedel. Patienter som har KML-CP som tidigare behandlats med och som är resistenta mot endast dasatinib ingår också. Minst 2 veckor måste ha förflutit från det sista behandlingsdatumet till den första dosen av studiebehandlingen. Patienter som har fått Nilotinib i mer än 4 veckor i följd kommer att exkluderas.
3. Måste vara ≥18 år gammal.
4. Ge skriftligt informerat samtycke.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2.
6. Minsta förväntade livslängd på 3 månader eller mer.

7. Tillräckliga organ lever- och njurfunktioner:

   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN. Gäller inte patienter med isolerad hyperbilirubinemi (t.ex. Gilberts sjukdom) av grad < 3;
   • Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5x ULN eller eller ≤ 5,0 x ULN om det anses bero på leukemi.
   • Kreatinin ≤ 2,5 mg/dL.
   • Alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 x ULN om det inte övervägs på grund av leukemi;
   • Serumlipas och amylas ≤ 1,5 x ULN
8. Normala serumnivåer ≥ LLN (nedre normalgräns) eller korrigerade till inom normala gränser med tillskott, före den första dosen av studiemedicin, av kalium, magnesium och kalcium;
9. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste gå med på att använda dubbla preventivmetoder och ha ett negativt serumgraviditetstest inom 2 veckor före inskrivningen. Manliga patienter måste använda en effektiv barriärmetod för preventivmedel om de är sexuellt aktiva med en kvinna i fertil ålder. Godtagbara preventivmetoder är kondomer, p-plåster, intrauterin anordning, diafragma med spermiedödande gel eller en sexpartner som är kirurgiskt steriliserad eller postmenopausal. Postmenopausal definieras som minst 12 månader i följd utan mens.
10. Förmåga och vilja att följa studieprocedurer och schema, enligt utredarens uppfattning.

Exklusions kriterier:

1. Fick behandling med tyrosinkinashämmare inom 7 dagar innan de fick den första dosen av Ruxolitinib+Nilotinib, med undantag för patienter som tidigare har fått Nilotinib som måste ha slutat med Nilotinib 4 veckor innan de fick den första dosen av Ruxolitinib+Nilotinib.

   Patienter som inte har återhämtat sig (> grad 1 enligt NCI CTCAE, v. 4.03) från biverkningar (förutom alopeci) på grund av tidigare administrerade medel.

2. Patienter som fått andra behandlingar enligt följande:

   • För CP- och AP-patienter:

   Fick något av följande inom 2 veckor innan första dosen av Ruxolitinib + Nilotinib:

   • Hydroxyurea (inom 7 dagar efter första dosen)
   • anagrelid
   • interferon
   • cytarabin
   • immunterapi

   • någon annan cytotoxisk kemoterapi, strålbehandling eller undersökningsterapi

     • För BP-patienter:

   Fick något av följande inom 2 veckor innan första dosen av Ruxolitinib + Nilotinib:

   • annan kemoterapi än hydroxiurea
   • anagrelid
   • interferon
   • cytarabin
   • immunterapi

   • någon annan cytotoxisk kemoterapi, strålbehandling eller undersökningsterapi

     • För Ph+ ALL-patienter:

   Fick något av följande inom 2 veckor före den första dosen av Ruxolitinib+Nilotinib:

   • kortikosteroider
   • vinkristin
   • Hydroxyurea (inom 7 dagar efter första dosen)
   • anagrelid
   • interferon
   • cytarabin
   • immunterapi
   • någon annan cytotoxisk kemoterapi, strålbehandling eller undersökningsterapi
3. Genomgick autolog eller allogen stamcellstransplantation inom 60 dagar innan den första dosen Ruxolitinib+Nilotinib fick; några tecken på pågående transplantat-mot-värd-sjukdom (GVHD) eller GVHD som kräver immunsuppressiv terapi.

4. Patienter med något av följande:

   Har förlängt QT (QTc >450 ms) eller tar mediciner som är kända för att vara associerade med Torsades de Pointes, eller potentiellt förlänga QT.

   Långt QT-syndrom eller välbekant historia av långt QT-syndrom Ihållande signifikant bradikardi (<50 bpm) Upplevde en hjärtinfarkt inom 12 månader efter registrering

5. Kräv samtidig behandling med immunsuppressiva medel, andra än kortikosteroider som ordinerats för en kort behandlingskur.
6. Har tidigare behandlats med Ruxolitinib.
7. Patienter med KML CP exkluderas om de är i MCyR.
8. Patienter med KML AP, KML BP eller Ph+ ALL exkluderas om de är i MCyR.
9. Har en aktiv sjukdom i centrala nervsystemet (CNS), vilket framgår av cytologi eller patologi. Historik av CNS-engagemang är inte uteslutande om CNS har rensats med en dokumenterad negativ lumbalpunktion. I frånvaro av klinisk CNS-sjukdom krävs ingen lumbalpunktion.
10. Har betydande eller aktiv kardiovaskulär sjukdom eller signifikant blödningsrubbning som inte är relaterad till KML eller Ph+ ALL.
11. Har en historia av pankreatit eller alkoholmissbruk.
12. Har okontrollerad hypertriglyceridemi (triglycerider >450 mg/dL).
13. Har malabsorptionssyndrom eller annan gastrointestinal sjukdom som kan påverka absorptionen av studieläkemedlet.

14. Patienter med otillräcklig benmärgsreserv inom 2 veckor före start av studieläkemedlet, vilket visas av:

    • Absolut neutrofilantal (ANC) som är ≤ 1000/µL.
    • Trombocytantal som är < 125 000/µL utan hjälp av tillväxtfaktorer, trombopoetiska faktorer eller blodplättstransfusioner.
15. Patienter med någon historia av trombocytantal < 50 000/µL eller ANC < 500/µL förutom under behandling för en myeloproliferativ störning eller behandling med cytotoxisk terapi av någon annan anledning.
16. Patienter med koagulationsparametrar (PT, PTT, INR) ≥ 1,5 ULN inom 2 veckor före start av studieläkemedlet.
17. Utvecklade mutationen T315I, T315A Y253H, E255K/V eller F359C/V efter någon TKI-terapi.
18. Patienter med HLA matchade givare och kvalificerade för allogen transplantation för KML-behandling.

19. Patient som behandlas samtidigt med något av följande förbjudna läkemedel:

    • JAK-hämmare
    • Alla prövningsläkemedel förutom studieläkemedlen. Användning av sådana läkemedel inom 14 dagar eller 6 halveringstider, beroende på vilken som är längre, före den första dosen av studieläkemedlet är förbjuden
    • Potenta inducerare och hämmare av CYP3A4 • Användning av HU, interferon, talidomid, busulfan, lenalidomid, anagrelid är inte tillåten vid någon tidpunkt med början 28 dagar före den första baslinjebedömningen.
    • Hematopoetiska tillväxtfaktorreceptoragonister (t.ex. erytropoietin (Epo), granulocytkolonistimulerande faktor (GCSF), romiplostim, eltrombopag) får inte användas eftersom de kan vara associerade med ökad mjältstorlek. Tillväxtfaktorer får inte ha använts under minst en månad före mottagandet av den första dosen av studieläkemedlet.