I/II. fázisú nilotinib/ruxolitinb terápia vizsgálata TKI-rezisztens Ph-leukémia esetén

Bevételi kritériumok:

1. A betegeknek bármely fázisban krónikus mieloid leukémiában (bármilyen fenotípusú CP, AP vagy BP) vagy Ph+ akut limfoblasztikus leukémiában kell lenniük. A Ph+ kromoszóma megerősítése a diagnózis felállításakor PCR teszttel helyettesíthető BCR/ABL transzkriptum jelenlétével.
2. A betegeket előzőleg kezelni kell, és rezisztensnek vagy intoleránsnak kell lenniük 2 vagy több kezelési vonallal, beleértve az imatinibet, dasatinibet vagy más vizsgálati szert. Azok a CML-CP-ben szenvedő betegek is ide tartoznak, akiket korábban csak dasatinibbel kezeltek és rezisztensek rá. Legalább 2 hétnek el kell telnie a kezelés utolsó időpontja és a vizsgálati kezelés első adagja között. Azok a betegek, akik több mint 4 egymást követő héten kaptak nilotinibet, kizárásra kerülnek.
3. 18 évesnél idősebbnek kell lennie.
4. Adjon írásos beleegyező nyilatkozatot.
5. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota ≤ 2.
6. Minimális várható élettartam 3 hónap vagy több.

7. A szervek megfelelő máj- és vesefunkciói:

   • Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN. Nem vonatkozik azokra a betegekre, akiknek izolált hyperbilirubinémiája (pl. Gilbert-kór) szenved <3.
   • Alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5x ULN vagy vagy ≤ 5,0x ULN, ha úgy ítélik meg, hogy leukémia miatt van.
   • Kreatinin ≤ 2,5 mg/dl.
   • Alkáli foszfatáz ≤ 2,5 x ULN, hacsak nem leukémia miatt van szó;
   • Szérum lipáz és amiláz ≤ 1,5 x ULN
8. Normál szérumszint ≥ LLN (a normál érték alsó határa), vagy a normál határokon belülre korrigált kálium-, magnézium- és kalcium-kiegészítők a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt;
9. A fogamzóképes korú nőbetegeknek bele kell állniuk a kettős fogamzásgátlási módszer használatába, és a felvétel előtt 2 héten belül negatív szérum terhességi tesztet kell végezniük. A férfi betegeknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, ha nemi életet folytatnak fogamzóképes korú nővel. Elfogadható fogamzásgátlási módszer az óvszer, a fogamzásgátló tapasz, a méhen belüli eszköz, a spermicid géllel ellátott rekeszizom, vagy egy szexuális partner, akit műtétileg sterilizáltak vagy menopauza után. A menopauza utáni időszakot legalább 12 egymást követő hónapnak tekintik menstruáció nélkül.
10. Képesség és hajlandóság a vizsgálati eljárások és ütemterv betartására a vizsgáló véleménye szerint.

Kizárási kritériumok:

1. Tirozin-kináz-gátló kezelésben részesült a Ruxolitinib+Nilotinib első adagjának beadása előtt 7 napon belül, kivéve azokat a betegeket, akik korábban Nilotinib-et kaptak, és akiknek a nilotinib kezelést 4 héttel a Ruxolitinib+Nilotinib első adagjának beadása előtt le kellett állítani.

   Azok a betegek, akik nem gyógyultak meg (> 1. fokozat az NCI CTCAE szerint, v. 4.03) a mellékhatásokból (kivéve az alopecia) a korábban alkalmazott szerek miatt.

2. Azok a betegek, akik az alábbiak szerint kaptak más terápiát:

   • CP és AP betegek számára:

   Az alábbiak bármelyikét kapta a Ruxolitinib + Nilotinib első adagjának beadása előtt 2 héten belül:

   • Hidroxi-karbamid (az első adagtól számított 7 napon belül)
   • anagrelid
   • interferon
   • citarabin
   • Immun terápia

   • bármely más citotoxikus kemoterápia, sugárterápia vagy vizsgálati terápia

     • BP betegeknek:

   Az alábbiak bármelyikét kapta a Ruxolitinib + Nilotinib első adagjának beadása előtt 2 héten belül:

   • a hidroxi-karbamidon kívüli kemoterápia
   • anagrelid
   • interferon
   • citarabin
   • Immun terápia

   • bármely más citotoxikus kemoterápia, sugárterápia vagy vizsgálati terápia

     • Ph+ ALL betegek esetén:

   Az alábbiak bármelyikét kapta a Ruxolitinib+Nilotinib első adagját megelőző 2 héten belül:

   • kortikoszteroidok
   • vinkrisztin
   • Hidroxi-karbamid (az első adagtól számított 7 napon belül)
   • anagrelid
   • interferon
   • citarabin
   • Immun terápia
   • bármely más citotoxikus kemoterápia, sugárterápia vagy vizsgálati terápia
3. autológ vagy allogén őssejt-transzplantáción esett át a Ruxolitinib+Nilotinib első adagjának beadása előtt 60 napon belül; a folyamatban lévő graft versus-host betegség (GVHD) vagy immunszuppresszív terápiát igénylő GVHD jele.

4. Az alábbiak bármelyikében szenvedő betegek:

   Megnyúlt a QT-idő (QTc >450 ms), vagy olyan gyógyszereket szed, amelyekről ismert, hogy Torsades de Pointes-hoz társulnak, vagy amelyek potenciálisan megnyújtják a QT-t.

   Hosszú QT-szindróma vagy ismert hosszú QT-szindróma anamnézisében tartósan fennálló jelentős bradicardia (<50 bpm) Szívinfarktuson esett át a regisztrációt követő 12 hónapon belül

5. Egyidejűleg immunszuppresszív szerekkel kell kezelni, kivéve a rövid terápia során felírt kortikoszteroidokat.
6. Korábban Ruxolitinibbel kezelték.
7. A CML CP-ben szenvedő betegek kizárásra kerülnek, ha MCyR-ben vannak.
8. A CML AP-ban, CML BP-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő betegek kizárásra kerülnek, ha MCyR-ben vannak.
9. Aktív központi idegrendszeri (CNS) betegsége van, amit citológia vagy patológia igazol. Maga a központi idegrendszer érintettsége nem kizáró ok, ha a központi idegrendszert dokumentált negatív lumbálpunkcióval tisztították meg. Klinikai központi idegrendszeri betegség hiányában lumbálpunkcióra nincs szükség.
10. Jelentős vagy aktív szív- és érrendszeri betegsége vagy jelentős vérzési rendellenessége van, amely nem kapcsolódik CML-hez vagy Ph+ ALL-hez.
11. Anamnézisében hasnyálmirigy-gyulladás vagy alkoholfogyasztás szerepel.
12. Nem kontrollált hipertrigliceridémia (trigliceridek >450 mg/dl).
13. Felszívódási zavarban vagy más gyomor-bélrendszeri betegségben szenved, amely befolyásolhatja a vizsgált gyógyszer felszívódását.

14. Nem megfelelő csontvelő-tartalékkal rendelkező betegek a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 2 héten belül, amint azt a következők igazolják:

    • Abszolút neutrofilszám (ANC), amely ≤ 1000/µL.
    • 125 000/µl alatti vérlemezkeszám növekedési faktorok, trombopoetikus faktorok vagy vérlemezke-transzfúzió nélkül.
15. Betegek, akiknek a kórtörténetében a vérlemezkeszám < 50 000/µl vagy az ANC < 500/µL, kivéve mieloproliferatív rendellenesség kezelését vagy bármely más okból citotoxikus kezelést.
16. Betegek, akiknél a véralvadási paraméterek (PT, PTT, INR) ≥ 1,5 ULN a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtti 2 héten belül.
17. Bármilyen TKI terápia után kifejlesztette a T315I, T315A Y253H, E255K/V vagy F359C/V mutációt.
18. HLA-egyeztetett donorral rendelkező betegek, akik alkalmasak allogén transzplantációra CML-kezelés céljából.

19. Az alábbi tiltott gyógyszerekkel egyidejűleg kezelt beteg:

    • JAK inhibitor
    • Bármilyen vizsgálati gyógyszer, kivéve a vizsgálati gyógyszereket. Tilos az ilyen gyógyszerek alkalmazása a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 14 napon vagy 6 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
    • A CYP3A4 erős induktorai és gátlói• HU, interferon, talidomid, buszulfán, lenalidomid, anagrelid alkalmazása 28 nappal az első kiindulási értékelést megelőzően nem megengedett.
    • Hematopoietikus növekedési faktor receptor agonisták (pl. eritropoetin (Epo), granulocita telep-stimuláló faktor (GCSF), romiplosztim, eltrombopag) nem alkalmazhatók, mivel ezek a lép méretének növekedésével járhatnak. A növekedési faktorokat a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt legalább egy hónapig nem szabad használni.