TKI 내성 Ph-백혈병에 대한 Nilotinib/Ruxolitinb 요법의 I/II상 연구

포함 기준:

1. 환자는 모든 단계(모든 표현형의 CP, AP 또는 BP)의 만성 골수성 백혈병 또는 Ph+ 급성 림프구성 백혈병이 있어야 합니다. Ph+ 염색체의 확인은 진단 시 PCR 검사에 의한 BCR/ABL 전사체의 존재로 대체될 수 있습니다.
2. 환자는 이전에 이마티닙, 다사티닙 또는 기타 시험용 제제를 포함하여 2개 이상의 치료 라인으로 치료를 받았고 저항성 또는 내약성이 없어야 합니다. 이전에 dasatinib만으로 치료를 받았고 내성이 있는 CML-CP 환자도 포함됩니다. 마지막 치료 날짜로부터 연구 치료의 첫 번째 용량까지 최소 2주가 경과해야 합니다. 연속 4주 이상 Nilotinib을 투여받은 환자는 제외됩니다.
3. 만 18세 이상이어야 합니다.
4. 서면 동의서를 제공합니다.
5. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 ≤ 2.
6. 최소 기대 수명은 3개월 이상입니다.

7. 적절한 장기 간 및 신장 기능:

   • 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN. 3등급 미만의 단독 고빌리루빈혈증(예: 길버트병) 환자에게는 적용되지 않습니다.
   • ALT(Alanine aminotransferase) ≤ 2.5x ULN 또는 ≤ 5.0 x ULN(백혈병으로 인한 것으로 간주되는 경우).
   • 크레아티닌 ≤ 2.5mg/dL.
   • 백혈병으로 인한 것으로 간주되지 않는 한 알칼리성 포스파타제 ≤ 2.5 x ULN;
   • 혈청 리파아제 및 아밀라아제 ≤ 1.5 x ULN
8. 정상 혈청 수치 ≥ LLN(정상의 하한) 또는 연구 약물의 첫 번째 투여 전에 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 보충제로 정상 한계 내로 보정됨;
9. 가임 여성 환자는 이중 피임법 사용에 동의해야 하며 등록 전 2주 이내에 혈청 임신 검사 결과 음성이어야 합니다. 남성 환자는 임신 가능성이 있는 여성과 성적으로 활발한 경우 효과적인 장벽 피임법을 사용해야 합니다. 허용되는 피임 방법은 콘돔, 피임 패치, 자궁 내 장치, 살정제 젤이 포함된 다이어프램 또는 외과적으로 불임 수술을 받았거나 폐경기 이후의 성적 파트너입니다. 폐경 후는 생리가 없는 연속된 최소 12개월로 정의됩니다.
10. 조사자의 견해에 따라 연구 절차 및 일정을 준수할 수 있는 능력 및 의지.

제외 기준:

1. Ruxolitinib + Nilotinib의 첫 번째 용량을 받기 4주 전에 Nilotinib을 중단해야 하는 이전에 Nilotinib을 받은 환자를 제외하고 Ruxolitinib + Nilotinib의 첫 번째 용량을 받기 전 7일 이내에 티로신 키나제 억제제 요법을 받았습니다.

   이전에 투여된 제제로 인해 AE(탈모 제외)로부터 회복되지 않은(NCI CTCAE, v. 4.03에 의한 > 1등급) 환자.

2. 다음과 같은 다른 치료를 받은 환자:

   • CP 및 AP 환자의 경우:

   Ruxolitinib + Nilotinib의 첫 번째 복용량을 받기 전 2주 이내에 다음 중 하나를 받았습니다.

   • 수산화요소(첫 번째 투여 후 7일 이내)
   • 아나그렐리드
   • 인터페론
   • 시타라빈
   • 면역 요법

   • 기타 모든 세포 독성 화학 요법, 방사선 요법 또는 연구 요법

     • BP 환자의 경우:

   Ruxolitinib + Nilotinib의 첫 번째 복용량을 받기 전 2주 이내에 다음 중 하나를 받았습니다.

   • 수산화요소 이외의 화학요법
   • 아나그렐리드
   • 인터페론
   • 시타라빈
   • 면역 요법

   • 기타 모든 세포 독성 화학 요법, 방사선 요법 또는 연구 요법

     • Ph+ ALL 환자의 경우:

   Ruxolitinib + Nilotinib의 첫 번째 투여 전 2주 이내에 다음 중 하나를 받았습니다.

   • 코르티코 스테로이드
   • 빈크리스틴
   • 수산화요소(첫 번째 투여 후 7일 이내)
   • 아나그렐리드
   • 인터페론
   • 시타라빈
   • 면역 요법
   • 기타 모든 세포 독성 화학 요법, 방사선 요법 또는 연구 요법
3. Ruxolitinib + Nilotinib의 첫 용량을 받기 전 60일 이내에 자가 또는 동종이계 줄기 세포 이식을 받았습니다. 진행 중인 이식편대숙주병(GVHD) 또는 면역억제 요법이 필요한 GVHD의 모든 증거.

4. 다음 중 하나에 해당하는 환자:

   QT가 연장되었거나(QTc >450ms) Torsades de Pointes와 관련이 있거나 잠재적으로 QT를 연장하는 것으로 알려진 약물을 복용하고 있습니다.

   긴 QT 증후군 또는 긴 QT 증후군의 친숙한 병력 지속적인 의미 있는 서맥(<50bpm) 등록 후 12개월 이내에 심근 경색 경험

5. 단기간 치료를 위해 처방된 코르티코스테로이드 이외의 면역억제제와의 동시 치료가 필요합니다.
6. 이전에 Ruxolitinib로 치료를 받은 적이 있습니다.
7. CML CP 환자는 MCyR에 있는 경우 제외됩니다.
8. CML AP, CML BP 또는 Ph+ ALL 환자는 MCyR에 있는 경우 제외됩니다.
9. 세포학 또는 병리학에 의해 입증된 활동성 중추신경계(CNS) 질환이 있습니다. 기록된 음수 요추 천자로 CNS가 제거된 경우 CNS 침범의 병력 자체는 배타적이지 않습니다. 임상적 중추신경계 질환이 없는 경우 요추 천자는 필요하지 않습니다.
10. CML 또는 Ph+ ALL과 관련이 없는 유의하거나 활성인 심혈관 질환 또는 유의한 출혈 장애가 있습니다.
11. 췌장염이나 알코올 남용의 병력이 있습니다.
12. 조절되지 않는 고중성지방혈증(중성지방 >450mg/dL)이 있습니다.
13. 연구 약물의 흡수에 영향을 줄 수 있는 흡수장애 증후군 또는 기타 위장관 질환이 있는 경우.

14. 다음으로 입증된 바와 같이 연구 약물을 시작하기 전 2주 이내에 부적절한 골수 보존이 있는 환자:

    • ≤ 1000/µL인 절대 호중구 수(ANC).
    • 성장 인자, 혈전 생성 인자 또는 혈소판 수혈 없이 125,000/µL 미만인 혈소판 수.
15. 혈소판 수치 < 50,000/µL 또는 ANC < 500/µL의 병력이 있는 환자.
16. 연구 약물을 시작하기 전 2주 이내에 응고 파라미터(PT, PTT, INR) ≥ 1.5 ULN을 갖는 환자.
17. TKI 치료 후 T315I, T315A Y253H, E255K/V 또는 F359C/V 돌연변이가 발생했습니다.
18. HLA 기증자가 일치하고 CML 치료를 위한 동종 이식에 적합한 환자.

19. 다음 금지 약물과 동시에 치료를 받고 있는 환자:

    • JAK 억제제
    • 연구 약물 이외의 모든 연구 약물. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 14일 또는 6 반감기 중 더 긴 기간 내에 그러한 약물의 사용은 금지됩니다.
    • CYP3A4의 강력한 유도제 및 억제제• HU, 인터페론, 탈리도마이드, 부설판, 레날리도마이드, 아나그렐리드의 사용은 첫 기준선 평가 28일 전부터 시작하여 언제라도 허용되지 않습니다.
    • 조혈 성장 인자 수용체 작용제(예: 에리스로포이에틴(Epo), 과립구 콜로니 자극 인자(GCSF), 로미플로스팀, 엘트롬보팍)는 비장 크기 증가와 관련될 수 있으므로 사용해서는 안 됩니다. 연구 약물의 첫 번째 용량을 받기 전 최소 1개월 동안 성장 인자를 사용하지 않아야 합니다.