Estudo de fase I/II da terapia com nilotinibe/ruxolitinabe para leucemia Ph resistente a TKI

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter Leucemia Mielóide Crônica em qualquer fase (CP, AP ou BP de qualquer fenótipo) ou Leucemia Linfoblástica Aguda Ph+. A confirmação do cromossomo Ph+ pode ser substituída pela presença do transcrito BCR/ABL pelo teste de PCR no momento do diagnóstico.
2. Os pacientes devem ser previamente tratados e resistentes, ou intolerantes, a 2 ou mais linhas de tratamento, incluindo imatinibe, dasatinibe ou outro agente experimental. Pacientes com CML-CP que foram previamente tratados e resistentes apenas a dasatinibe também estão incluídos. Pelo menos 2 semanas devem ter decorrido desde a última data de tratamento até a primeira dose do tratamento do estudo. Os pacientes que receberam Nilotinibe por mais de 4 semanas consecutivas serão excluídos.
3. Deve ter ≥18 anos de idade.
4. Fornecer consentimento informado por escrito.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Expectativa de vida mínima de 3 meses ou mais.

7. Funções hepáticas e renais adequadas dos órgãos:

   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN. Não se aplica a pacientes com hiperbilirrubinemia isolada (por exemplo, doença de Gilbert) de grau < 3;
   • Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5x LSN ou ou ≤ 5,0 x LSN se considerada devido a leucemia.
   • Creatinina ≤ 2,5 mg/dL.
   • Fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN, a menos que seja considerada devido a leucemia;
   • Lipase e amilase sérica ≤ 1,5 x LSN
8. Níveis séricos normais ≥ LLN (limite inferior do normal) ou corrigidos para dentro dos limites normais com suplementos, antes da primeira dose da medicação do estudo, de potássio, magnésio e cálcio;
9. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos duplos de contracepção e ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 2 semanas antes da inscrição. Pacientes do sexo masculino devem usar um método contraceptivo de barreira eficaz se forem sexualmente ativos com uma mulher com potencial para engravidar. Métodos aceitáveis ​​de contracepção são preservativos, adesivo anticoncepcional, dispositivo intrauterino, diafragma com gel espermicida ou um parceiro sexual esterilizado cirurgicamente ou pós-menopausa. A pós-menopausa é definida como pelo menos 12 meses consecutivos sem menstruação.
10. Capacidade e vontade de cumprir os procedimentos e cronograma do estudo, na opinião do Investigador.

Critério de exclusão:

1. Recebeu terapia com Inibidor de Tirosina Quinase dentro de 7 dias antes de receber a primeira dose de Ruxolitinibe+Nilotinibe, com exceção de pacientes que receberam anteriormente Nilotinibe que devem ter parado Nilotinibe 4 semanas antes de receber a primeira dose de Ruxolitinibe+Nilotinibe.

   Pacientes que não se recuperaram (> grau 1 por NCI CTCAE, v. 4.03) de EAs (exceto alopecia) devido a agentes administrados anteriormente.

2. Pacientes que receberam outras terapias como segue:

   • Para pacientes CP e AP:

   Recebeu qualquer um dos seguintes dentro de 2 semanas antes de receber a primeira dose de Ruxolitinibe + Nilotinibe:

   • Hidroxiureia (dentro de 7 dias após a primeira dose)
   • anagrelida
   • interferon
   • citarabina
   • Imunoterapia

   • qualquer outra quimioterapia citotóxica, radioterapia ou terapia experimental

     • Para pacientes com BP:

   Recebeu qualquer um dos seguintes dentro de 2 semanas antes de receber a primeira dose de Ruxolitinibe + Nilotinibe:

   • quimioterapia diferente da hidroxiureia
   • anagrelida
   • interferon
   • citarabina
   • Imunoterapia

   • qualquer outra quimioterapia citotóxica, radioterapia ou terapia experimental

     • Para pacientes Ph+ ALL:

   Recebeu qualquer um dos seguintes dentro de 2 semanas antes da primeira dose de Ruxolitinibe+Nilotinibe:

   • corticosteróides
   • vincristina
   • Hidroxiureia (dentro de 7 dias após a primeira dose)
   • anagrelida
   • interferon
   • citarabina
   • Imunoterapia
   • qualquer outra quimioterapia citotóxica, radioterapia ou terapia experimental
3. Foram submetidos a transplante autólogo ou alogênico de células-tronco até 60 dias antes de receber a primeira dose de Ruxolitinibe+Nilotinibe; qualquer evidência de doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD) ou GVHD que requeira terapia imunossupressora.

4. Pacientes com qualquer um dos seguintes:

   Têm QT prolongado (QTc >450 ms) ou tomam medicamentos que são conhecidos por estarem associados a Torsades de Pointes, ou potencialmente prolongando o QT.

   Síndrome do QT longo ou história familiar de síndrome do QT longo Bradicardia significativa persistente (<50bpm) Sofreu um infarto do miocárdio dentro de 12 meses após o registro

5. Requer tratamento concomitante com agentes imunossupressores, exceto corticosteróides prescritos para um curto período de terapia.
6. Já foram tratados anteriormente com Ruxolitinib.
7. Os pacientes com CML CP são excluídos se estiverem em MCyR.
8. Pacientes com CML AP, CML BP ou Ph+ ALL são excluídos se estiverem em MCyR.
9. Tem doença ativa do sistema nervoso central (SNC), conforme evidenciado por citologia ou patologia. A própria história de envolvimento do SNC não é excludente se o SNC tiver sido limpo com uma punção lombar negativa documentada. Na ausência de doença clínica do SNC, a punção lombar não é necessária.
10. Tem doença cardiovascular significativa ou ativa ou distúrbio hemorrágico significativo não relacionado a CML ou Ph+ ALL.
11. Tem histórico de pancreatite ou abuso de álcool.
12. Têm hipertrigliceridemia descontrolada (triglicerídeos >450 mg/dL).
13. Ter síndrome de má absorção ou outra doença gastrointestinal que possa afetar a absorção do medicamento do estudo.

14. Pacientes com reserva inadequada de medula óssea dentro de 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo, conforme demonstrado por:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) que é ≤ 1000/µL.
    • Contagem de plaquetas < 125.000/µL sem auxílio de fatores de crescimento, fatores trombopoiéticos ou transfusões de plaquetas.
15. Pacientes com qualquer história de contagem de plaquetas < 50.000/µL ou CAN < 500/µL, exceto durante o tratamento para um distúrbio mieloproliferativo ou tratamento com terapia citotóxica por qualquer outro motivo.
16. Pacientes com parâmetros de coagulação (PT, PTT, INR) ≥ 1,5 LSN dentro de 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo.
17. Desenvolveu a mutação T315I, T315A Y253H, E255K/V ou F359C/V após qualquer terapia com TKI.
18. Pacientes com doador HLA compatível e elegíveis para transplante alogênico para tratamento de LMC.

19. Paciente sendo tratado concomitantemente com qualquer um dos seguintes medicamentos proibidos:

    • inibidor de JAK
    • Qualquer medicamento experimental que não sejam os medicamentos do estudo. O uso de tais medicamentos dentro de 14 dias ou 6 meias-vidas, o que for mais longo, antes da primeira dose do medicamento do estudo é proibido
    • Indutores e inibidores potentes de CYP3A4• O uso de HU, interferon, talidomida, busulfan, lenalidomida, anagrelida não é permitido a qualquer momento a partir de 28 dias antes da primeira avaliação inicial.
    • Agonistas do receptor do fator de crescimento hematopoiético (por exemplo, eritropoietina (Epo), fator estimulador de colônias de granulócitos (GCSF), romiplostim, eltrombopag) não devem ser usados, pois podem estar associados ao aumento do tamanho do baço. Os fatores de crescimento não devem ter sido usados ​​por pelo menos um mês antes de receber a primeira dose do medicamento do estudo.