Studio di fase I/II sulla terapia con nilotinib/ruxolitinb per la leucemia Ph resistente ai TKI

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere la leucemia mieloide cronica in qualsiasi fase (PC, AP o BP di qualsiasi fenotipo) o leucemia linfoblasica acuta Ph+. La conferma del cromosoma Ph+ può essere sostituita dalla presenza del trascritto BCR/ABL mediante PCR alla diagnosi.
2. I pazienti devono essere precedentemente trattati con e resistenti, o intolleranti, a 2 o più linee di trattamento tra cui imatinib, dasatinib o altri agenti sperimentali. Sono inclusi anche i pazienti con LMC-in fase cronica precedentemente trattati e resistenti solo a dasatinib. Devono essere trascorse almeno 2 settimane dall'ultima data del trattamento alla prima dose del trattamento in studio. Saranno esclusi i pazienti che hanno ricevuto Nilotinib per più di 4 settimane consecutive.
3. Deve avere ≥18 anni.
4. Fornire il consenso informato scritto.
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Aspettativa di vita minima di 3 mesi o più.

7. Adeguate funzioni epatiche e renali degli organi:

   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN. Non si applica ai pazienti con iperbilirubinemia isolata (ad es. malattia di Gilbert) di grado < 3;
   • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN o o ≤ 5,0 x ULN se considerata dovuta a leucemia.
   • Creatinina ≤ 2,5 mg/dL.
   • Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN a meno che non sia considerata dovuta a leucemia;
   • Lipasi e amilasi sieriche ≤ 1,5 x ULN
8. Livelli sierici normali ≥ LLN (limite inferiore della norma) o corretti entro limiti normali con supplementi, prima della prima dose del farmaco in studio, di potassio, magnesio e calcio;
9. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi e avere un test di gravidanza su siero negativo entro 2 settimane prima dell'arruolamento. I pazienti di sesso maschile devono utilizzare un efficace metodo contraccettivo di barriera se sessualmente attivi con una donna in età fertile. Metodi contraccettivi accettabili sono preservativi, cerotto contraccettivo, dispositivo intrauterino, diaframma con gel spermicida o un partner sessuale sterilizzato chirurgicamente o in post menopausa. La postmenopausa è definita come almeno 12 mesi consecutivi senza mestruazioni.
10. Capacità e disponibilità a rispettare le procedure e il programma dello studio, secondo l'opinione dello sperimentatore.

Criteri di esclusione:

1. - Ricevuta terapia con inibitori della tirosin-chinasi entro 7 giorni prima di ricevere la prima dose di Ruxolitinib+Nilotinib, ad eccezione dei pazienti che hanno precedentemente ricevuto Nilotinib che devono aver interrotto Nilotinib 4 settimane prima di ricevere la prima dose di Ruxolitinib+Nilotinib.

   Pazienti che non si sono ripresi (> grado 1 da NCI CTCAE, v. 4.03) da eventi avversi (tranne l'alopecia) a causa di agenti precedentemente somministrati.

2. Pazienti che hanno ricevuto altre terapie come segue:

   • Per i pazienti in CP e AP:

   Ricevuto uno dei seguenti entro 2 settimane prima di ricevere la prima dose di Ruxolitinib + Nilotinib:

   • Idrossiurea (entro 7 giorni dalla prima dose)
   • anagrelide
   • interferone
   • citarabina
   • immunoterapia

   • qualsiasi altra chemioterapia citotossica, radioterapia o terapia sperimentale

     • Per i pazienti con BP:

   Ricevuto uno dei seguenti entro 2 settimane prima di ricevere la prima dose di Ruxolitinib + Nilotinib:

   • chemioterapia diversa dall'idrossiurea
   • anagrelide
   • interferone
   • citarabina
   • immunoterapia

   • qualsiasi altra chemioterapia citotossica, radioterapia o terapia sperimentale

     • Per i pazienti con LLA Ph+:

   Ricevuto uno dei seguenti nelle 2 settimane precedenti la prima dose di Ruxolitinib+Nilotinib:

   • corticosteroidi
   • vincristina
   • Idrossiurea (entro 7 giorni dalla prima dose)
   • anagrelide
   • interferone
   • citarabina
   • immunoterapia
   • qualsiasi altra chemioterapia citotossica, radioterapia o terapia sperimentale
3. Sottoposto a trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche entro 60 giorni prima di ricevere la prima dose di Ruxolitinib + Nilotinib; qualsiasi evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite in corso (GVHD) o GVHD che richieda una terapia immunosoppressiva.

4. Pazienti con uno qualsiasi dei seguenti:

   Avere un QT prolungato (QTc> 450 ms) o assumere farmaci noti per essere associati a torsioni di punta o potenzialmente a prolungare l'intervallo QT.

   Sindrome del QT lungo o storia familiare di sindrome del QT lungo Persistente bradicardia significativa (<50 bpm) Infarto miocardico sperimentato entro 12 mesi dalla registrazione

5. Richiedere un trattamento concomitante con agenti immunosoppressori, diversi dai corticosteroidi prescritti per un breve ciclo di terapia.
6. Sono stati precedentemente trattati con Ruxolitinib.
7. I pazienti con LMC in CP sono esclusi se sono in MCyR.
8. I pazienti con LMC AP, LMC BP o LLA Ph+ sono esclusi se sono in MCyR.
9. Avere una malattia attiva del sistema nervoso centrale (SNC) come evidenziato dalla citologia o dalla patologia. L'anamnesi di coinvolgimento del SNC non è esclusa se il SNC è stato eliminato con una puntura lombare negativa documentata. In assenza di malattia clinica del SNC, la puntura lombare non è necessaria.
10. Avere una malattia cardiovascolare significativa o attiva o un disturbo emorragico significativo non correlato a LMC o LLA Ph+.
11. Avere una storia di pancreatite o abuso di alcol.
12. Avere ipertrigliceridemia incontrollata (trigliceridi >450 mg/dL).
13. Soffrono di sindrome da malassorbimento o altra malattia gastrointestinale che potrebbe influenzare l'assorbimento del farmaco in studio.

14. Pazienti con riserva di midollo osseo inadeguata entro 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio, come dimostrato da:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≤ 1000/µL.
    • Conta piastrinica < 125.000/µL senza l'ausilio di fattori di crescita, fattori trombopoietici o trasfusioni di piastrine.
15. Pazienti con anamnesi di conta piastrinica < 50.000/µL o ANC < 500/µL eccetto durante il trattamento per una malattia mieloproliferativa o il trattamento con terapia citotossica per qualsiasi altro motivo.
16. Pazienti con parametri della coagulazione (PT, PTT, INR) ≥ 1,5 ULN entro 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio.
17. Sviluppato la mutazione T315I, T315A Y253H, E255K/V o F359C/V dopo qualsiasi terapia TKI.
18. Pazienti con donatore compatibile HLA e idonei al trapianto allogenico per il trattamento della LMC.

19. Paziente in trattamento in concomitanza con uno dei seguenti farmaci proibiti:

    • inibitore JAK
    • Qualsiasi farmaco sperimentale diverso dai farmaci in studio. È vietato l'uso di tali farmaci entro 14 giorni o 6 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
    • Potenti induttori e inibitori del CYP3A4 • L'uso di HU, interferone, talidomide, busulfan, lenalidomide, anagrelide non è consentito in nessun momento a partire da 28 giorni prima della prima valutazione di riferimento.
    • Gli agonisti del recettore del fattore di crescita ematopoietico (p. es., eritropoietina (Epo), fattore stimolante le colonie di granulociti (GCSF), romiplostim, eltrombopag) non devono essere utilizzati in quanto possono essere associati ad un aumento delle dimensioni della milza. I fattori di crescita non devono essere stati utilizzati per almeno un mese prima di ricevere la prima dose del farmaco oggetto dello studio.