Selumetinib (AZD6244, ARRY-142886) J-BTC 1 期研究

纳入标准：

1. 提供书面知情同意书
2. 患者必须年满 20 岁
3. 局部晚期或转移性 BTC（肝内或肝外、胆囊或壶腹癌）的组织学或细胞学确认
4. 符合标准剂量顺铂/吉西他滨联合方案治疗的患者
5. 世界卫生组织 (WHO) 表现状况 (PS) 0-1
6. 非绝经期女性患者的绝经后状态或尿液/血清妊娠试验阴性的证据 如果女性在没有其他医学原因的情况下停经 1 年或更长时间，则将被视为绝经后。 以下特定年龄要求适用：i) 如果 50 岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经 1 年或更长时间，并且黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) 水平达到，则将被视为绝经后在绝经后范围内。

ii) 50 岁以上的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 1 年或更长时间，辐射诱导的卵巢切除术与末次月经 > 1 年前，化学疗法诱导的绝经间隔 > 1 年，将被视为绝经后自上次月经以来。 或手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。 7. 男性患者应愿意在规定期限内使用屏障避孕 8. 可以通过 CT 或磁共振成像 (MRI) 在基线准确评估并且适合根据 RECIST 9 进行重复评估的病变。患者的预期寿命必须≥16 周 10。 从第 0 周期第 1 天到至少完成第 1 周期第 9-11 天可以留在医院的患者。 患者愿意提供新鲜或存档的肿瘤样本和生物标志物血液样本。

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排除标准：

1. 用以下任何一种方法治疗：

   • 研究治疗首次给药后 6 周内服用亚硝基脲或丝裂霉素 C
   • 研究治疗首次给药后 4 周内来自先前临床研究的任何研究药物或研究药物
   • 首次接受研究治疗后 3 周内接受化疗、免疫治疗或抗癌药物治疗
   • selumetinib（因此，已经参加本研究并服用selumetinib的患者）或任何其他MEK（丝裂原活化蛋白激酶激酶或丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/细胞外信号调节激酶（ERK）激酶）1 / 2 抑制剂过去
   • 过去曾服用过顺铂或吉西他滨
   • 首次接受研究治疗后 4 周内进行过大手术（不包括放置血管通路）
   • 首次接受研究治疗后 2 周内，在 4 周内进行大范围放疗或有限放疗进行姑息治疗
2. 除脱发外，先前治疗中任何未解决的毒性≥不良事件通用术语标准 (CTCAE) 2 级
3. 脊髓压迫或脑转移，除非在研究治疗开始前至少 4 周无症状、经过治疗且病情稳定且不需要类固醇

4. 根据研究者的判断，任何严重或不受控制的全身性疾病的证据，例如，

   • 活动性出血体质
   • 活动性感染，包括乙型肝炎、丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒 (HIV)
   • 严重肾功能损害、未控制的糖尿病或肾移植
   • 急性不受控制的感染
   • 当前不稳定或未代偿的呼吸系统或心脏疾病
   • 外周血管疾病，包括糖尿病性血管病变 不需要筛查慢性病

5. 任何以下心脏标准：

   • 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素（例如，心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或 40 岁以下不明原因猝死或平均静息校正 QT 间期（QTc ) > 470 毫秒)
   • 未控制的高血压（药物治疗后血压≥150/95 mmHg）
   • 开始治疗前 6 个月内发生急性冠脉综合征
   • 心绞痛加拿大心血管协会 II-IV 级（尽管药物治疗）
   • 症状性心力衰竭（NYHA [纽约心脏协会] II-IV）
   • 先前或当前的心肌病
   • 通过超声心动图或多门控采集扫描 (MUGA) 测量的基线左心室射血分数 (LVEF) <55%
   • 静息时心室率 >100 bpm 的房颤
   • 严重瓣膜性心脏病

6. 以下任何实验室值表明骨髓储备或器官功能不足：

   • 中性粒细胞绝对计数 < 1.5 x 109/L
   • 血小板计数 < 100 x 109/L
   • 血红蛋白 < 90 克/升
   • 丙氨酸转氨酶 (ALT) > 正常值上限 (ULN) 的 2.5 倍
   • 天冬氨酸转氨酶 (AST) > 2.5 倍 ULN
   • 总胆红素 > ULN 的 1.5 倍
   • 肌酐清除率 < 50 mL/min（通过 Cockcroft 和 Gault 方程测量或计算）

7. 任何以下眼科标准：

   • 目前或过去有中心性浆液性视网膜病变或视网膜静脉阻塞病史
   • 眼压 >21 mmHg
   • 不受控制的青光眼（与眼压无关）
8. 胆道引流不足
9. 有症状的间质性肺炎或肺纤维化患者经胸部 X 线平片或胸部 CT 证实
10. 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽配制的产品或之前进行过显着的肠切除术，这会妨碍 selumetinib 的充分吸收
11. 对 selumetinib 或与 selumetinib 具有相似化学结构或类别的药物过敏史
12. 对含铂和吉西他滨的药物过敏史
13. 使用强 CYP（细胞色素 P450）1A2、CYP（细胞色素 P450）2C19 或 CYP3A4 诱导剂和/或抑制剂（例如但不限于氟伏沙明、氟康唑、噻氯匹定、酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑、葡萄柚和塞维利亚橙或这些水果的汁液、利福平、利福布汀、苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草）
14. 根据当地处方信息，任何联合化疗的禁忌症
15. 如果患者不太可能遵守研究程序、限制和要求，则研究者判断患者不应参加研究
16. 参与研究的计划和实施（适用于阿斯利康员工或研究地点的员工）。