Sélumétinib (AZD6244, ARRY-142886) Étude de phase 1 J-BTC

Critère d'intégration:

1. Fourniture d'un consentement éclairé écrit
2. Les patients doivent avoir ≥ 20 ans
3. Confirmation histologique ou cytologique d'un CTB localement avancé ou métastatique (carcinome intra- ou extra-hépatique, vésiculaire ou ampullaire)
4. Patients éligibles pour un traitement avec une dose standard d'association cisplatine/gemcitabine
5. Indice de performance (EP) de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) 0-1
6. Preuve de statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire/sérum négatif pour les patientes non ménopausées Les femmes seront considérées comme ménopausées si elles sont aménorrhéiques depuis 1 an ou plus sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent : i) Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 1 an ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et avec des taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH). dans la gamme post-ménopausique.

ii) Les femmes de plus de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 1 an ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, une ovariectomie radio-induite avec des dernières règles > 1 an auparavant, une ménopause induite par la chimiothérapie avec un intervalle > 1 an depuis les dernières règles. Ou stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie). 7. Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une contraception de barrière pendant une période déterminée 8. Une lésion qui peut être évaluée avec précision au départ par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique (IRM) et qui convient à une évaluation répétée conformément à RECIST 9. Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 16 semaines 10. Patients pouvant rester à l'hôpital du cycle 0 jour 1 jusqu'à au moins la fin du cycle 1 jour 9 11. Le patient est prêt à fournir un échantillon de tumeur frais ou d'archives et un échantillon de sang biomarqueur.

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Critère d'exclusion:

1. Traitement avec l'un des éléments suivants :

   • Nitrosourée ou mitomycine C dans les 6 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
   • Tout agent expérimental ou médicament à l'étude d'une étude clinique précédente dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
   • Chimiothérapie, immunothérapie ou agents anticancéreux dans les 3 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
   • le selumetinib (par conséquent, les patients qui ont déjà participé à cette étude et qui ont pris du selumetinib) ou tout autre MEK (Mitogen-activated protein kinase kinase ou Mitogen-activated protein kinase (MAPK) / Extracellular signal-regulated kinase (ERK) kinase) 1/ 2 inhibiteur dans le passé
   • Cisplatine ou gemcitabine dans le passé
   • Chirurgie majeure (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire) dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
   • Radiothérapie avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines ou radiothérapie avec un champ de rayonnement limité pour les soins palliatifs dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
2. À l'exception de l'alopécie, toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur ≥ Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) Grade 2
3. Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales sauf si asymptomatique, traité et stable et ne nécessitant pas de stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement à l'étude

4. À en juger par l'enquêteur, toute preuve de maladies systémiques graves ou incontrôlées, telles que,

   • diathèses hémorragiques actives
   • infection active, y compris l'hépatite B, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
   • insuffisance rénale sévère, diabète non contrôlé ou transplantation rénale
   • infection aiguë non contrôlée
   • maladie respiratoire ou cardiaque actuelle instable ou non compensée
   • maladie vasculaire périphérique, y compris la vasculopathie diabétique Le dépistage des maladies chroniques n'est pas requis

5. L'un des critères cardiaques suivants :

   • Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques (p. ex., insuffisance cardiaque, hypokaliémie, syndrome du QT long congénital, antécédents familiaux de syndrome du QT long ou mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans ou intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc ) > 470 ms)
   • Hypertension non contrôlée (TA≥150/95 mmHg malgré un traitement médical)
   • Syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le début du traitement
   • Angine Société canadienne de cardiologie Grade II-IV (malgré un traitement médical)
   • Insuffisance cardiaque symptomatique (NYHA [New York Heart Association] II-IV)
   • Cardiomyopathie antérieure ou actuelle
   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de base < 55 % mesurée par échocardiographie ou balayage d'acquisition multiple (MUGA)
   • Fibrillation auriculaire avec fréquence ventriculaire > 100 bpm au repos
   • Cardiopathie valvulaire sévère

6. Réserve de moelle osseuse ou fonction d'organe inadéquate, démontrée par l'une des valeurs de laboratoire suivantes :

   • Nombre absolu de neutrophiles < 1,5 x 109/L
   • Numération plaquettaire < 100 x 109/L
   • Hémoglobine < 90 g/L
   • Alanine aminotransférase (ALT) > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
   • Aspartate aminotransférase (AST) > 2,5 fois la LSN
   • Bilirubine totale > 1,5 fois la LSN
   • Clairance de la créatinine < 50 ml/min (mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft et Gault)

7. L'un des critères ophtalmologiques suivants :

   • Antécédents actuels ou passés de rétinopathie séreuse centrale ou d'occlusion veineuse rétinienne
   • Pression intraoculaire > 21 mmHg
   • Glaucome non contrôlé (quelle que soit la pression intraoculaire)
8. Drainage biliaire inadéquat
9. Patients symptomatiques présentant une pneumonie interstitielle ou une fibrose pulmonaire confirmée par une radiographie pulmonaire standard ou un scanner thoracique
10. Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formulé ou antécédent de résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate du sélumétinib
11. Antécédents d'hypersensibilité au sélumétinib ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire au sélumétinib
12. Antécédents d'hypersensibilité aux médicaments contenant du platine et de la gemcitabine
13. Utilisation d'inducteurs et/ou d'inhibiteurs puissants du CYP(Cytochrome P450)1A2, du CYP(Cytochrome P450)2C19 ou du CYP3A4 (par exemple, mais sans s'y limiter, la fluvoxamine, le fluconazole, la ticlopidine, le kétoconazole, l'atazanavir, la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole, pamplemousse et orange de Séville ou les jus de ces fruits, rifampicine, rifabutine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis)
14. Toute contre-indication à la chimiothérapie combinée selon les informations de prescription locales
15. Jugement des investigateurs selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude
16. Participation à la planification et à la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca ou au personnel du site d'étude).