Selumetinib (AZD6244, ARRY-142886) J-BTC Phase-1-Studie

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung
2. Die Patienten müssen ≥ 20 Jahre alt sein
3. Histologische oder zytologische Bestätigung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem BTC (intra- oder extrahepatisches, Gallenblasen- oder Ampullenkarzinom)
4. Patienten, die für eine Behandlung mit der Standarddosis einer Cisplatin/Gemcitabin-Kombinationstherapie in Frage kommen
5. Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) (PS) 0-1
6. Nachweis eines postmenopausalen Status oder eines negativen Urin-/Serumschwangerschaftstests bei nichtmenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit mindestens einem Jahr ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten die folgenden altersspezifischen Anforderungen: i) Frauen unter 50 Jahren kommen als postmenopausal in Betracht, wenn sie seit mindestens einem Jahr nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind und Werte des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) aufweisen im postmenopausalen Bereich.

ii) Frauen über 50 Jahre kommen als postmenopausal in Betracht, wenn sie seit einem Jahr oder länger amenorrhoisch sind, nachdem alle exogenen Hormonbehandlungen abgesetzt wurden, eine strahleninduzierte Oophorektomie mit der letzten Menstruation > 1 Jahr zurückliegt oder eine durch Chemotherapie induzierte Menopause mit einem Intervall von > 1 Jahr vorliegt seit der letzten Menstruation. Oder chirurgische Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie). 7. Männliche Patienten sollten bereit sein, für einen bestimmten Zeitraum Barriere-Verhütungsmittel anzuwenden 8. Eine Läsion, die zu Studienbeginn durch CT oder Magnetresonanztomographie (MRT) genau beurteilt werden kann und für eine wiederholte Beurteilung gemäß RECIST 9 geeignet ist. Die Lebenserwartung der Patienten muss ≥ 16 Wochen sein 10. Patienten, die von Zyklus 0 Tag 1 bis mindestens zum Abschluss von Zyklus 1 Tag 9 im Krankenhaus bleiben können 11. Der Patient ist bereit, eine frische oder archivierte Tumorprobe und eine Biomarker-Blutprobe zur Verfügung zu stellen.

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Ausschlusskriterien:

1. Behandlung mit einem der folgenden:

   • Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
   • Alle Prüfpräparate oder Studienmedikamente aus einer früheren klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
   • Chemotherapie, Immuntherapie oder Antikrebsmittel innerhalb von 3 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
   • Selumetinib (also Patienten, die bereits an dieser Studie teilgenommen haben und Selumetinib eingenommen haben) oder eine andere MEK (Mitogen-aktivierte Proteinkinase-Kinase oder Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) / extrazelluläre signalregulierte Kinase (ERK)-Kinase) 1/ 2 Inhibitoren in der Vergangenheit
   • Cisplatin oder Gemcitabin in der Vergangenheit
   • Größere Operation (ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangs) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
   • Strahlentherapie mit einem breiten Strahlenfeld innerhalb von 4 Wochen oder Strahlentherapie mit einem begrenzten Strahlenfeld zur Linderung innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
2. Mit Ausnahme von Alopezie alle ungelösten Toxizitäten aus einer vorherigen Therapie ≥Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 2
3. Kompression des Rückenmarks oder Hirnmetastasen, es sei denn, sie sind asymptomatisch, behandelt und stabil und erfordern mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Steroide

4. Nach Einschätzung des Prüfarztes sind alle Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, wie z.

   • aktive Blutungsdiathesen
   • aktive Infektion, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und humanes Immundefizienzvirus (HIV)
   • schwere Nierenfunktionsstörung, unkontrollierter Diabetes oder Nierentransplantation
   • akute unkontrollierte Infektion
   • aktuelle instabile oder nicht kompensierte Atemwegs- oder Herzerkrankung
   • periphere Gefäßerkrankungen einschließlich diabetischer Vaskulopathie. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich

5. Eines der folgenden Herzkriterien:

   • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes langes QT-Syndrom, Familiengeschichte eines langen QT-Syndroms oder unerklärlicher plötzlicher Tod unter 40 Jahren oder mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc). ) > 470 ms)
   • Unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck ≥ 150/95 mmHg trotz medikamentöser Therapie)
   • Akutes Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor Behandlungsbeginn
   • Angina Canadian Cardiovascular Society Grad II–IV (trotz medikamentöser Therapie)
   • Symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA [New York Heart Association] II-IV)
   • Frühere oder aktuelle Kardiomyopathie
   • Ausgangswert der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 55 %, gemessen mittels Echokardiographie oder Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA)
   • Vorhofflimmern mit einer ventrikulären Frequenz >100 Schlägen pro Minute in Ruhe
   • Schwere Herzklappenerkrankung

6. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, nachgewiesen durch einen der folgenden Laborwerte:

   • Absolute Neutrophilenzahl < 1,5 x 109/L
   • Thrombozytenzahl < 100 x 109/L
   • Hämoglobin < 90 g/L
   • Alaninaminotransferase (ALT) > 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Aspartataminotransferase (AST) > 2,5-fache ULN
   • Gesamtbilirubin > 1,5-faches ULN
   • Kreatinin-Clearance < 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Cockcroft- und Gault-Gleichung)

7. Eines der folgenden ophthalmologischen Kriterien:

   • Aktuelle oder frühere Vorgeschichte einer zentralen serösen Retinopathie oder eines Netzhautvenenverschlusses
   • Augeninnendruck >21 mmHg
   • Unkontrolliertes Glaukom (unabhängig vom Augeninnendruck)
8. Unzureichende Gallendrainage
9. Symptomatische Patienten mit interstitieller Pneumonitis oder Lungenfibrose, bestätigt durch einfache Röntgenaufnahme des Brustkorbs oder Brust-CT
10. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken oder frühere erhebliche Darmresektionen, die eine ausreichende Resorption von Selumetinib ausschließen würden
11. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Selumetinib oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Selumetinib
12. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegenüber Platin- und Gemcitabin-haltigen Arzneimitteln
13. Verwendung starker CYP(Cytochrom P450)1A2-, CYP(Cytochrom P450)2C19- oder CYP3A4-Induktoren und/oder Inhibitoren (zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf, Fluvoxamin, Fluconazol, Ticlopidin, Ketoconazol, Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol, Grapefruit und Sevilla-Orange oder die Säfte dieser Früchte, Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut)
14. Jegliche Kontraindikation für die Kombinationschemotherapie gemäß den örtlichen Verschreibungsinformationen
15. Einschätzung der Prüfärzte, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält
16. Beteiligung an der Planung und Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca als auch für Mitarbeiter am Studienort).