Selumetinib (AZD6244, ARRY-142886) Estudio de fase 1 J-BTC

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento informado por escrito
2. Los pacientes deben tener ≥ 20 años
3. Confirmación histológica o citológica de BTC localmente avanzado o metastásico (carcinoma intra o extrahepático, vesicular o ampular)
4. Pacientes que son elegibles para el tratamiento con dosis estándar del régimen de combinación de cisplatino/gemcitabina
5. Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (PS) 0-1
6. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo negativa en orina/suero para pacientes femeninas no menopáusicas Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si tienen amenorrea durante 1 año o más sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos por edad: i) Las mujeres menores de 50 años se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y con niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH). en el rango posmenopáusico.

ii) Las mujeres mayores de 50 años se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 1 año o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, ovariectomía inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año, menopausia inducida por quimioterapia con un intervalo de > 1 año desde la última menstruación. O esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía). 7. Los pacientes varones deben estar dispuestos a usar anticonceptivos de barrera durante un período específico 8. Una lesión que puede evaluarse con precisión al inicio mediante TC o resonancia magnética (RM) y es adecuada para una evaluación repetida de acuerdo con RECIST 9. Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥16 semanas 10. Pacientes que pueden permanecer en el Hospital desde el Día 1 del Ciclo 0 hasta por lo menos la finalización del Día 9 del Ciclo 1 11. El paciente está dispuesto a proporcionar una muestra de tumor fresca o de archivo y una muestra de sangre con biomarcador.

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Criterio de exclusión:

1. Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

   • Nitrosourea o mitomicina C dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
   • Cualquier agente en investigación o fármaco del estudio de un estudio clínico anterior dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
   • Quimioterapia, inmunoterapia o agentes anticancerígenos dentro de las 3 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
   • selumetinib (por lo tanto, pacientes que ya han participado en este estudio y han tomado selumetinib) o cualquier otra MEK (proteína quinasa quinasa activada por mitógeno o proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) / quinasa regulada por señal extracelular (ERK) quinasa) 1/ 2 inhibidor en el pasado
   • Cisplatino o gemcitabina en el pasado
   • Cirugía mayor (excluyendo la colocación de un acceso vascular) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
   • Radioterapia con un campo amplio de radiación dentro de las 4 semanas o radioterapia con un campo limitado de radiación para paliación dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
2. Con la excepción de la alopecia, cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa ≥ Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) Grado 2
3. Compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales a menos que sean asintomáticas, tratadas y estables y que no requieran esteroides durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio

4. A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, tales como,

   • diátesis hemorrágica activa
   • infección activa que incluye hepatitis B, hepatitis C y virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
   • insuficiencia renal grave, diabetes no controlada o trasplante renal
   • infección aguda no controlada
   • enfermedad respiratoria o cardiaca actual inestable o no compensada
   • enfermedad vascular periférica, incluida la vasculopatía diabética. No se requiere detección de enfermedades crónicas.

5. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

   • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o riesgo de eventos arrítmicos (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años de edad o intervalo QT medio corregido en reposo (QTc ) > 470 ms)
   • Hipertensión no controlada (TA ≥ 150/95 mmHg a pesar de tratamiento médico)
   • Síndrome coronario agudo en los 6 meses previos al inicio del tratamiento
   • Angina Canadian Cardiovascular Society Grado II-IV (a pesar de la terapia médica)
   • Insuficiencia cardíaca sintomática (NYHA [New York Heart Association] II-IV)
   • Miocardiopatía previa o actual
   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inicial <55 % medida por ecocardiografía o exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA)
   • Fibrilación auricular con una frecuencia ventricular >100 lpm en reposo
   • Enfermedad cardíaca valvular severa

6. Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

   • Recuento absoluto de neutrófilos < 1,5 x 109/L
   • Recuento de plaquetas < 100 x 109/L
   • Hemoglobina < 90 g/L
   • Alanina aminotransferasa (ALT) > 2,5 veces el límite superior normal (LSN)
   • Aspartato aminotransferasa (AST) > 2,5 veces ULN
   • Bilirrubina total > 1,5 veces LSN
   • Aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (medido o calculado por la ecuación de Cockcroft y Gault)

7. Cualquiera de los siguientes criterios oftalmológicos:

   • Antecedentes actuales o pasados ​​de retinopatía serosa central u oclusión de la vena retiniana
   • Presión intraocular >21 mmHg
   • Glaucoma no controlado (independientemente de la presión intraocular)
8. Drenaje biliar inadecuado
9. Pacientes sintomáticos con neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar confirmada por radiografía simple de tórax o TC de tórax
10. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de selumetinib
11. Antecedentes de hipersensibilidad a selumetinib o fármacos con una estructura química o clase similar a selumetinib
12. Antecedentes de hipersensibilidad a los medicamentos que contienen platino y gemcitabina
13. Uso de inductores y/o inhibidores potentes de CYP(Cytochrome P450)1A2, CYP(Cytochrome P450)2C19 o CYP3A4 (por ejemplo, entre otros, fluvoxamina, fluconazol, ticlopidina, ketoconazol, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol, toronja y naranja de Sevilla o los jugos de estas frutas, rifampicina, rifabutina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y hierba de San Juan)
14. Cualquier contraindicación para la quimioterapia combinada según la información de prescripción local
15. Juicio de los investigadores de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
16. Participación en la planificación y realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio).