Selumetinib (AZD6244, ARRY-142886) J-BTC Fase 1 Estudo

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento informado por escrito
2. Os pacientes devem ter ≥ 20 anos
3. Confirmação histológica ou citológica de BTC localmente avançado ou metastático (carcinoma intra ou extra-hepático, da vesícula biliar ou da ampola)
4. Pacientes elegíveis para tratamento com dose padrão de esquema de combinação de cisplatina/gemcitabina
5. Status de desempenho (PS) da Organização Mundial da Saúde (OMS) 0-1
6. Evidência de estado pós-menopausa ou teste de gravidez de urina/soro negativo para mulheres não menopausadas As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se forem amenorreicas por 1 ano ou mais sem uma causa médica alternativa. Aplicam-se os seguintes requisitos específicos de idade: i) Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e com níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa.

ii) Mulheres com mais de 50 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 1 ano ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, ooforectomia induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás, menopausa induzida por quimioterapia com intervalo > 1 ano desde a última menstruação. Ou esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia). 7. Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira por um período especificado 8. Uma lesão que pode ser avaliada com precisão na linha de base por TC ou ressonância magnética (MRI) e é adequada para avaliação repetida de acordo com RECIST 9. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥16 semanas 10. Pacientes que podem permanecer no Hospital desde o Ciclo 0 Dia 1 até pelo menos a conclusão do Ciclo 1 Dia 9 11. O paciente está disposto a fornecer amostras de tumor frescas ou de arquivo e amostra de sangue de biomarcador.

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Critério de exclusão:

1. Tratamento com qualquer um dos seguintes:

   • Nitrosuréia ou mitomicina C dentro de 6 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
   • Qualquer agente experimental ou medicamento em estudo de um estudo clínico anterior dentro de 4 semanas da primeira dose do tratamento em estudo
   • Quimioterapia, imunoterapia ou agentes anticancerígenos dentro de 3 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
   • selumetinibe (portanto, pacientes que já participaram deste estudo e tomaram selumetinibe) ou qualquer outra MEK (proteína quinase ativada por mitogênio ou proteína quinase ativada por mitogênio (MAPK) / Quinase regulada por sinal extracelular (ERK) quinase) 1/ 2 inibidor no passado
   • Cisplatina ou gemcitabina no passado
   • Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
   • Radioterapia com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas ou radioterapia com um campo limitado de radiação para paliação dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
2. Com exceção da alopecia, quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior ≥ Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) Grau 2
3. Compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais, a menos que assintomáticas, tratadas e estáveis ​​e sem necessidade de esteróides por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo

4. A julgar pelo investigador, qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou descontroladas, como,

   • diátese hemorrágica ativa
   • infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV)
   • insuficiência renal grave, diabetes não controlada ou transplante renal
   • infecção aguda descontrolada
   • doença respiratória ou cardíaca instável ou descompensada atual
   • doença vascular periférica, incluindo vasculopatia diabética Não é necessária triagem para condições crônicas

5. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

   • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade ou intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc ) > 470 ms)
   • Hipertensão não controlada (PA≥150/95 mmHg apesar da terapia médica)
   • Síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes do início do tratamento
   • Angina Canadian Cardiovascular Society Grau II-IV (apesar da terapia médica)
   • Insuficiência cardíaca sintomática (NYHA [New York Heart Association] II-IV)
   • Cardiomiopatia prévia ou atual
   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) basal <55% medida por ecocardiografia ou Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA)
   • Fibrilação atrial com frequência ventricular > 100 bpm em repouso
   • Valvulopatia grave

6. Reserva inadequada de medula óssea ou função de órgão, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:

   • Contagem absoluta de neutrófilos < 1,5 x 109/L
   • Contagem de plaquetas < 100 x 109/L
   • Hemoglobina < 90 g/L
   • Alanina aminotransferase (ALT) > 2,5 vezes o limite superior do normal (ULN)
   • Aspartato aminotransferase (AST) > 2,5 vezes LSN
   • Bilirrubina total > 1,5 vezes LSN
   • Depuração de creatinina < 50 mL/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft e Gault)

7. Qualquer um dos seguintes critérios oftalmológicos:

   • História atual ou pregressa de retinopatia serosa central ou oclusão da veia retiniana
   • Pressão intraocular > 21 mmHg
   • Glaucoma não controlado (independentemente da pressão intraocular)
8. Drenagem biliar inadequada
9. Pacientes sintomáticos com pneumonite intersticial ou fibrose pulmonar confirmada por radiografia simples de tórax ou TC de tórax
10. Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impeça a absorção adequada de selumetinibe
11. História de hipersensibilidade ao selumetinibe ou medicamentos com estrutura química ou classe similar ao selumetinibe
12. História de hipersensibilidade a drogas contendo platina e gencitabina
13. Uso de indutores e/ou inibidores fortes do CYP(Citocromo P450)1A2, CYP(Citocromo P450)2C19 ou CYP3A4 (por exemplo, mas não limitado a, fluvoxamina, fluconazol, ticlopidina, cetoconazol, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol, toranja e laranja de sevilha ou os sucos dessas frutas, rifampicina, rifabutina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e erva de São João)
14. Qualquer contra-indicação à quimioterapia combinada de acordo com as informações de prescrição locais
15. Julgamento dos investigadores de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo
16. Envolvimento no planejamento e condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo).