Selumetinib (AZD6244, ARRY-142886) J-BTC Studio di fase 1

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di consenso informato scritto
2. I pazienti devono avere ≥ 20 anni
3. Conferma istologica o citologica di BTC localmente avanzato o metastatico (carcinoma intra o extraepatico, della colecisti o ampollare)
4. Pazienti eleggibili per il trattamento con la dose standard del regime di combinazione cisplatino/gemcitabina
5. Performance status (PS) dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) 0-1
6. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza su siero/urina negativo per pazienti di sesso femminile non in menopausa Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono amenorroiche da 1 anno o più senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età: i) Le donne sotto i 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH) nella fascia postmenopausale.

ii) Le donne di età superiore a 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 1 anno o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, ovariectomia indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione > 1 anno fa, menopausa indotta da chemioterapia con intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione. O sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia). 7. I pazienti di sesso maschile dovrebbero essere disposti a utilizzare la contraccezione di barriera per un periodo specificato 8. Una lesione che può essere accuratamente valutata al basale mediante TC o risonanza magnetica per immagini (MRI) ed è adatta per una valutazione ripetuta in conformità con RECIST 9. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥16 settimane 10. Pazienti che possono rimanere in Ospedale dal Ciclo 0 Giorno 1 fino almeno al completamento del Ciclo 1 Giorno 9 11. Il paziente è disposto a fornire un campione di tumore fresco o d'archivio e un campione di sangue di biomarcatore.

-

Criteri di esclusione:

1. Trattamento con uno dei seguenti:

   • Nitrosourea o mitomicina C entro 6 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
   • Eventuali agenti sperimentali o farmaci in studio da uno studio clinico precedente entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
   • Chemioterapia, immunoterapia o agenti antitumorali entro 3 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
   • selumetinib (quindi, pazienti che hanno già partecipato a questo studio e sono stati assunti selumetinib) o qualsiasi altra MEK (chinasi proteica attivata dal mitogeno o chinasi proteica attivata dal mitogeno (MAPK) / chinasi extracellulare regolata dal segnale (ERK)) 1/ 2 inibitore in passato
   • Cisplatino o gemcitabina in passato
   • Chirurgia maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
   • Radioterapia con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane o radioterapia con un campo limitato di radiazioni per palliazione entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
2. Ad eccezione dell'alopecia, qualsiasi tossicità irrisolta da precedente terapia ≥Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grado 2
3. Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatici, trattati e stabili e non richiedano steroidi per almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio

4. A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, come,

   • diatesi emorragiche attive
   • infezione attiva tra cui epatite B, epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
   • insufficienza renale grave, diabete non controllato o trapianto renale
   • infezione acuta incontrollata
   • malattia respiratoria o cardiaca instabile o non compensata in atto
   • malattia vascolare periferica inclusa la vasculopatia diabetica Non è richiesto lo screening per le condizioni croniche

5. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

   • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici (p. es., insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni o intervallo QT medio corretto a riposo (QTc ) > 470 ms)
   • Ipertensione non controllata (BP≥150/95 mmHg nonostante la terapia medica)
   • Sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento
   • Angina Canadian Cardiovascular Society Grado II-IV (nonostante la terapia medica)
   • Insufficienza cardiaca sintomatica (NYHA [New York Heart Association] II-IV)
   • Cardiomiopatia precedente o attuale
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al basale <55% misurata mediante ecocardiografia o Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA)
   • Fibrillazione atriale con frequenza ventricolare > 100 bpm a riposo
   • Grave cardiopatia valvolare

6. Inadeguata riserva di midollo osseo o funzione d'organo come dimostrato da uno dei seguenti valori di laboratorio:

   • Conta assoluta dei neutrofili < 1,5 x 109/L
   • Conta piastrinica < 100 x 109/L
   • Emoglobina < 90 g/L
   • Alanina aminotransferasi (ALT) > 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
   • Aspartato aminotransferasi (AST) > 2,5 volte ULN
   • Bilirubina totale > 1,5 volte ULN
   • Clearance della creatinina < 50 ml/min (misurata o calcolata dall'equazione di Cockcroft e Gault)

7. Uno qualsiasi dei seguenti criteri oftalmologici:

   • Anamnesi attuale o passata di retinopatia sierosa centrale o occlusione della vena retinica
   • Pressione intraoculare >21 mmHg
   • Glaucoma non controllato (indipendentemente dalla pressione intraoculare)
8. Drenaggio biliare inadeguato
9. Pazienti sintomatici con polmonite interstiziale o fibrosi polmonare confermata da radiografia del torace o TC del torace
10. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di selumetinib
11. Storia di ipersensibilità a selumetinib o farmaci con struttura chimica o classe simile a selumetinib
12. Storia di ipersensibilità ai farmaci contenenti platino e gemcitabina
13. Uso di potenti induttori e/o inibitori del CYP(Citocromo P450)1A2, CYP(Citocromo P450)2C19 o CYP3A4 (per esempio, ma non solo, fluvoxamina, fluconazolo, ticlopidina, ketoconazolo, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo, pompelmo e arancia di siviglia o i succhi di questi frutti, rifampicina, rifabutina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e erba di San Giovanni)
14. Qualsiasi controindicazione alla chemioterapia di combinazione come da informazioni prescrittive locali
15. Giudizio dei ricercatori secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio
16. Coinvolgimento nella pianificazione e conduzione dello studio (si applica sia al personale di AstraZeneca che al personale del sito di studio).