Selumetynib (AZD6244, ARRY-142886) Badanie fazy 1 J-BTC

Kryteria przyjęcia:

1. Dostarczenie pisemnej świadomej zgody
2. Pacjenci muszą być w wieku ≥ 20 lat
3. Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego BTC (wewnątrz- lub zewnątrzwątrobowy, pęcherzyka żółciowego lub raka ampułkowego)
4. Pacjenci kwalifikujący się do leczenia standardową dawką schematu skojarzonego cisplatyna/gemcytabina
5. Stan sprawności Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) (PS) 0-1
6. Dowód na stan pomenopauzalny lub ujemny wynik testu ciążowego z moczu/surowicy u pacjentek bez menopauzy Kobiety zostaną uznane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 1 rok lub dłużej bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku: i) Kobiety w wieku poniżej 50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 1 rok lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i mają poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym.

ii) Kobiety w wieku powyżej 50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 1 rok lub dłużej po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, wycięciu jajników wywołanym promieniowaniem w przypadku ostatniej miesiączki > 1 rok temu, menopauzie wywołanej chemioterapią w odstępie > 1 roku od ostatniej miesiączki. Lub sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia). 7. Pacjenci płci męskiej powinni być chętni do stosowania antykoncepcji mechanicznej przez określony czas 8. Zmiana, którą można dokładnie ocenić na początku badania za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego (MRI) i która nadaje się do ponownej oceny zgodnie z RECIST 9. Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić ≥16 tygodni 10. Pacjenci, którzy mogą pozostać w szpitalu od 1. dnia cyklu 0 przynajmniej do zakończenia 9. dnia cyklu 1 11. Pacjent jest chętny do dostarczenia świeżej lub archiwalnej próbki guza i próbki krwi z biomarkerem.

-

Kryteria wyłączenia:

1. Leczenie dowolnym z poniższych:

   • nitrozomocznika lub mitomycyny C w ciągu 6 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
   • Wszelkie badane czynniki lub badane leki z poprzedniego badania klinicznego w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego leku
   • Chemioterapia, immunoterapia lub leki przeciwnowotworowe w ciągu 3 tygodni od pierwszej dawki badanego leku
   • selumetynib (dlatego pacjenci, którzy już brali udział w tym badaniu i przyjmowali selumetynib) lub jakikolwiek inny MEK (kinaza białkowa aktywowana mitogenem lub kinaza białkowa aktywowana mitogenem (MAPK) / kinaza regulowana sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK)) 1/ 2 inhibitor w przeszłości
   • Cisplatyna lub gemcytabina w przeszłości
   • Duży zabieg chirurgiczny (z wyjątkiem założenia dostępu naczyniowego) w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
   • Radioterapia szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni lub radioterapia ograniczonym polem promieniowania w leczeniu paliatywnym w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
2. Z wyjątkiem łysienia, wszelkie nierozwiązane toksyczności z wcześniejszej terapii ≥Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopień 2
3. Ucisk rdzenia kręgowego lub przerzuty do mózgu, chyba że bezobjawowe, leczone i stabilne oraz niewymagające sterydów przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

4. W ocenie badacza wszelkie objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, takich jak

   • czynne skazy krwotoczne
   • aktywne zakażenie, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C i ludzki wirus niedoboru odporności (HIV)
   • ciężka niewydolność nerek, niekontrolowana cukrzyca lub przeszczep nerki
   • ostra niekontrolowana infekcja
   • aktualna niestabilna lub niewyrównana choroba układu oddechowego lub serca
   • choroba naczyń obwodowych, w tym waskulopatia cukrzycowa. Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane

5. Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

   • Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii (np. niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40 roku życia lub średni skorygowany odstęp QT w spoczynku (QTc ) > 470 ms)
   • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (BP ≥150/95 mmHg pomimo leczenia farmakologicznego)
   • Ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
   • Angina Canadian Cardiovascular Society stopnia II-IV (pomimo leczenia farmakologicznego)
   • Objawowa niewydolność serca (NYHA [New York Heart Association] II-IV)
   • Wcześniejsza lub obecna kardiomiopatia
   • Wyjściowa frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <55% mierzona za pomocą echokardiografii lub skanu akwizycji z wieloma bramkami (MUGA)
   • Migotanie przedsionków z częstością komór >100 uderzeń na minutę w spoczynku
   • Ciężka wada zastawkowa serca

6. Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządu wykazana przez którekolwiek z poniższych wyników badań laboratoryjnych:

   • Bezwzględna liczba neutrofili < 1,5 x 109/l
   • Liczba płytek krwi < 100 x 109/l
   • Hemoglobina < 90 g/l
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) > 2,5-krotność górnej granicy normy (GGN)
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) > 2,5 razy GGN
   • Bilirubina całkowita > 1,5-krotność GGN
   • Klirens kreatyniny < 50 ml/min (zmierzony lub obliczony za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta)

7. Którekolwiek z poniższych kryteriów okulistycznych:

   • Obecna lub przebyta historia centralnej retinopatii surowiczej lub niedrożności żyły siatkówki
   • Ciśnienie wewnątrzgałkowe >21 mmHg
   • Niekontrolowana jaskra (niezależnie od ciśnienia wewnątrzgałkowego)
8. Niewystarczający drenaż dróg żółciowych
9. Objawowi pacjenci ze śródmiąższowym zapaleniem płuc lub zwłóknieniem płuc potwierdzonym zwykłym zdjęciem rentgenowskim klatki piersiowej lub tomografią komputerową klatki piersiowej
10. Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe, niezdolność do połknięcia przygotowanego produktu lub przebyta znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie selumetynibu
11. Historia nadwrażliwości na selumetynib lub leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do selumetynibu
12. Historia nadwrażliwości na leki zawierające platynę i gemcytabinę
13. Stosowanie silnych induktorów i (lub) inhibitorów CYP(Cytochromu P450)1A2, CYP(Cytochromu P450)2C19 lub CYP3A4 (na przykład między innymi fluwoksamina, flukonazol, tyklopidyna, ketokonazol, atazanawir, klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, worykonazol, grejpfrut i pomarańcza sewilska lub soki z tych owoców, ryfampicyna, ryfabutyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca)
14. Jakiekolwiek przeciwwskazania do chemioterapii skojarzonej zgodnie z lokalnymi zaleceniami
15. Ocena badaczy, że pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań
16. Zaangażowanie w planowanie i prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego).