Селуметиниб (AZD6244, ARRY-142886) J-BTC Фаза 1 исследования

Критерии включения:

1. Предоставление письменного информированного согласия
2. Пациенты должны быть ≥ 20 лет
3. Гистологическое или цитологическое подтверждение местно-распространенной или метастатической BTC (внутри- или внепеченочная карцинома, желчный пузырь или ампулярная карцинома)
4. Пациенты, которые подходят для лечения комбинированным режимом стандартной дозы цисплатина/гемцитабина
5. Статус эффективности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (PS) 0-1
6. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи/сыворотки на беременность для пациенток без менопаузы Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них аменорея в течение 1 года или более без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования: i) Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 1 года или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и при наличии уровней лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). в постменопаузальном диапазоне.

ii) Женщины старше 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 1 года или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, радиационно-индуцированной овариэктомии с последней менструацией > 1 года назад, менопаузы, вызванной химиотерапией, с интервалом > 1 года. с последней менструации. Или хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия). 7. Пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию в течение определенного периода времени. Поражение, которое можно точно оценить на исходном уровне с помощью КТ или магнитно-резонансной томографии (МРТ) и которое подходит для повторной оценки в соответствии с RECIST 9. Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни ≥16 недель 10. Пациенты, которые могут оставаться в больнице с 0-го дня 1-го цикла как минимум до завершения 9-го дня цикла 111. Пациент готов предоставить свежий или архивный образец опухоли и образец крови с биомаркером.

-

Критерий исключения:

1. Лечение любым из следующих препаратов:

   • Нитромочевина или митомицин С в течение 6 недель после первой дозы исследуемого препарата
   • Любые исследуемые агенты или исследуемые препараты из предыдущего клинического исследования в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
   • Химиотерапия, иммунотерапия или противораковые препараты в течение 3 недель после первой дозы исследуемого препарата
   • селуметиниб (поэтому пациенты, которые уже участвовали в этом исследовании и принимали селуметиниб) или любой другой MEK (митоген-активируемая протеинкиназа протеинкиназы или митоген-активируемая протеинкиназа (MAPK) / киназа, регулируемая внеклеточным сигналом (ERK)) 1/ 2 ингибитор в прошлом
   • Цисплатин или гемцитабин в прошлом
   • Обширное хирургическое вмешательство (за исключением установки сосудистого доступа) в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата
   • Лучевая терапия с широким полем излучения в течение 4 недель или лучевая терапия с ограниченным полем излучения для паллиативного лечения в течение 2 недель после первой дозы исследуемого лечения
2. За исключением алопеции, любая неустраненная токсичность от предшествующей терапии ≥Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE), степень 2
3. Компрессия спинного мозга или метастазы в головной мозг, кроме случаев бессимптомного течения, лечения и стабильного состояния, не требующих приема стероидов в течение как минимум 4 недель до начала исследуемого лечения.

4. По мнению исследователя, любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, таких как:

   • активные геморрагические диатезы
   • активная инфекция, включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
   • тяжелая почечная недостаточность, неконтролируемый диабет или пересадка почки
   • острая неконтролируемая инфекция
   • текущее нестабильное или некомпенсированное респираторное или сердечное заболевание
   • заболевания периферических сосудов, включая диабетическую васкулопатию. Скрининг на наличие хронических состояний не требуется.

5. Любой из следующих сердечных критериев:

   • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет, или средний скорректированный интервал QT в покое (QTc ) > 470 мс)
   • Неконтролируемая артериальная гипертензия (АД≥150/95 мм рт.ст., несмотря на медикаментозную терапию)
   • Острый коронарный синдром в течение 6 мес до начала лечения
   • Стенокардия II-IV степени Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (несмотря на медикаментозную терапию)
   • Симптоматическая сердечная недостаточность (NYHA [Нью-Йоркская ассоциация кардиологов] II-IV)
   • Предыдущая или текущая кардиомиопатия
   • Исходная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <55%, измеренная с помощью эхокардиографии или сканирования с множественным стробированием (MUGA)
   • Мерцательная аритмия с частотой желудочковых сокращений >100 ударов в минуту в покое
   • Тяжелые клапанные пороки сердца

6. Неадекватные резервы костного мозга или функции органов, что подтверждается любым из следующих лабораторных показателей:

   • Абсолютное количество нейтрофилов < 1,5 x 109/л
   • Количество тромбоцитов < 100 x 109/л
   • Гемоглобин < 90 г/л
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 2,5 раза выше ВГН
   • Общий билирубин > 1,5 раза выше ВГН
   • Клиренс креатинина < 50 мл/мин (измеренный или рассчитанный по уравнению Кокрофта и Голта)

7. Любой из следующих офтальмологических критериев:

   • Центральная серозная ретинопатия или окклюзия вен сетчатки в настоящее время или в анамнезе.
   • Внутриглазное давление >21 мм рт.ст.
   • Неконтролируемая глаукома (независимо от внутриглазного давления)
8. Неадекватный желчный дренаж
9. Симптоматические пациенты с интерстициальным пневмонитом или легочным фиброзом, подтвержденным простой рентгенографией грудной клетки или КТ грудной клетки
10. Рефрактерная тошнота и рвота, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, неспособность проглотить лекарственный препарат или предшествующая обширная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию селуметиниба.
11. История гиперчувствительности к селенутинибу или препаратам с аналогичной химической структурой или классом селенутинибу
12. Гиперчувствительность к препаратам, содержащим платину и гемцитабин, в анамнезе.
13. Использование сильных индукторов и/или ингибиторов CYP(цитохром P450)1A2, CYP(цитохром P450)2C19 или CYP3A4 (например, но не ограничиваясь ими, флувоксамин, флуконазол, тиклопидин, кетоконазол, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол, грейпфрут и севильский апельсин или соки этих фруктов, рифампицин, рифабутин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой)
14. Любые противопоказания к комбинированной химиотерапии в соответствии с местными предписаниями.
15. Суждение исследователей о том, что пациент не должен участвовать в исследовании, если пациент вряд ли будет соблюдать процедуры исследования, ограничения и требования
16. Участие в планировании и проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре).