Selumetinib (AZD6244, ARRY-142886) J-BTC fas 1-studie

Inklusionskriterier:

1. Tillhandahållande av skriftligt informerat samtycke
2. Patienter måste vara ≥ 20 år
3. Histologisk eller cytologisk bekräftelse av lokalt avancerad eller metastaserad BTC (intra- eller extrahepatisk, gallblåsa eller ampulär karcinom)
4. Patienter som är berättigade till behandling med standarddos av cisplatin/gemcitabinkombinationsregim
5. Världshälsoorganisationens (WHO) prestationsstatus (PS) 0-1
6. Bevis på postmenopausal status eller negativt urin-/serumgraviditetstest för icke-menopausala kvinnliga patienter Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de är amenorroiska i 1 år eller mer utan en alternativ medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller: i) Kvinnor under 50 år skulle övervägas att vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 1 år eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar och med nivåer av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH). i postmenopausal intervall.

ii) Kvinnor över 50 år skulle övervägas att vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 1 år eller mer efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar, strålningsinducerad ooforektomi med senaste menstruation för > 1 år sedan, kemoterapi-inducerad klimakteriet med >1 års intervall sedan senaste mens. Eller kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi). 7. Manliga patienter bör vara villiga att använda barriärpreventivmedel under en viss period 8. En lesion som kan bedömas exakt vid baslinjen med CT eller magnetisk resonanstomografi (MRT) och som är lämplig för upprepad bedömning i enlighet med RECIST 9. Patienterna måste ha en förväntad livslängd ≥16 veckor 10. Patienter som kan stanna kvar på sjukhuset från cykel 0 dag 1 upp till åtminstone slutförandet av cykel 1 dag 9 11. Patienten är villig att tillhandahålla färskt eller arkiverat tumörprov och biomarkörblodprov.

-

Exklusions kriterier:

1. Behandling med något av följande:

   • Nitrosourea eller mitomycin C inom 6 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen
   • Eventuella prövningsmedel eller studieläkemedel från en tidigare klinisk studie inom 4 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen
   • Kemoterapi, immunterapi eller anticancermedel inom 3 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen
   • selumetinib (därför, patienter som redan har deltagit i denna studie och tagit selumetinib) eller någon annan MEK (Mitogen-aktiverat proteinkinaskinas eller Mitogen-aktiverat proteinkinas (MAPK)/Extracellulärt signalreglerat kinas (ERK) kinas) 1/ 2 hämmare i det förflutna
   • Cisplatin eller gemcitabin tidigare
   • Större operation (exklusive placering av vaskulär åtkomst) inom 4 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen
   • Strålbehandling med ett brett strålningsfält inom 4 veckor eller strålbehandling med ett begränsat strålningsfält för palliation inom 2 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen
2. Med undantag för alopeci, eventuella olösta toxiciteter från tidigare behandling ≥Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 2
3. Ryggmärgskompression eller hjärnmetastaser såvida de inte är asymtomatiska, behandlade och stabila och inte kräver steroider under minst 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas

4. Enligt bedömningen av utredaren, alla bevis på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar, t.ex.

   • aktiva blödningsdiateser
   • aktiv infektion inklusive hepatit B, hepatit C och humant immunbristvirus (HIV)
   • gravt nedsatt njurfunktion, okontrollerad diabetes eller njurtransplantation
   • akut okontrollerad infektion
   • nuvarande instabil eller okompenserad andnings- eller hjärtsjukdom
   • perifer kärlsjukdom inklusive diabetisk vaskulopati Screening för kroniska tillstånd krävs inte

5. Något av följande hjärtkriterier:

   • Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarad plötslig död under 40 års ålder eller genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTc) ) > 470 ms)
   • Okontrollerad hypertoni (BP≥150/95 mmHg trots medicinsk behandling)
   • Akut kranskärlssyndrom inom 6 månader innan behandling påbörjas
   • Angina Canadian Cardiovascular Society Grade II-IV (trots medicinsk terapi)
   • Symtomatisk hjärtsvikt (NYHA [New York Heart Association] II-IV)
   • Tidigare eller aktuell kardiomyopati
   • Baslinje vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) <55 % mätt med ekokardiografi eller Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA)
   • Förmaksflimmer med en ventrikulär frekvens >100 bpm i vila
   • Allvarlig hjärtklaffsjukdom

6. Otillräcklig benmärgsreserv eller organfunktion som visas av något av följande laboratorievärden:

   • Absolut antal neutrofiler < 1,5 x 109/L
   • Trombocytantal < 100 x 109/L
   • Hemoglobin < 90 g/L
   • Alaninaminotransferas (ALT) > 2,5 gånger den övre normalgränsen (ULN)
   • Aspartataminotransferas (ASAT) > 2,5 gånger ULN
   • Totalt bilirubin > 1,5 gånger ULN
   • Kreatininclearance < 50 ml/min (mätt eller beräknat med Cockcrofts och Gaults ekvation)

7. Något av följande oftalmologiska kriterier:

   • Aktuell eller tidigare historia av central serös retinopati eller retinal venocklusion
   • Intraokulärt tryck >21 mmHg
   • Okontrollerat glaukom (oavsett intraokulärt tryck)
8. Otillräcklig galldränering
9. Symtomatiska patienter med interstitiell pneumonit eller lungfibros bekräftad med vanlig lungröntgen eller CT
10. Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar, oförmåga att svälja den formulerade produkten eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption av selumetinib
11. Tidigare överkänslighet mot selumetinib eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som selumetinib
12. Anamnes med överkänslighet mot läkemedel som innehåller platina och gemcitabin
13. Användning av starka CYP(Cytokrom P450)1A2, CYP(Cytokrom P450)2C19 eller CYP3A4-inducerare och/eller inhibitorer (till exempel, men inte begränsat till, fluvoxamin, flukonazol, tiklopidin, ketokonazol, atazanavir, indazolinavir, indazolinavira, claritromynel, ritonavir, saquinavir, telitromycin, voriconazol, grapefrukt och sevilla apelsin eller juicer av dessa frukter, rifampicin, rifabutin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital och johannesört)
14. Eventuella kontraindikationer för kombinationskemoterapi enligt lokal förskrivningsinformation
15. Utredarnas bedömning att patienten inte ska delta i studien om det är osannolikt att patienten kommer att följa studieprocedurer, restriktioner och krav
16. Delaktighet i planeringen och genomförandet av studien (gäller både AstraZenecas personal eller personal på studieplatsen).