Selumetinib (AZD6244, ARRY-142886) J-BTC fase 1-onderzoek

Inclusiecriteria:

1. Verstrekking van schriftelijke geïnformeerde toestemming
2. Patiënten moeten ≥ 20 jaar zijn
3. Histologische of cytologische bevestiging van lokaal gevorderde of gemetastaseerde BTC (intra- of extrahepatisch, galblaas- of ampullair carcinoom)
4. Patiënten die in aanmerking komen voor behandeling met de standaarddosis cisplatine/gemcitabine-combinatieregime
5. Prestatiestatus (PS) van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) 0-1
6. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve zwangerschapstest in urine/serum voor niet-menopauzale vrouwelijke patiënten Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 1 jaar of langer amenorroe zijn zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke vereisten zijn van toepassing: i) Vrouwen onder de 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 1 jaar of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en met niveaus van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH). in het postmenopauzale bereik.

ii) Vrouwen ouder dan 50 jaar kunnen als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 1 jaar of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, door bestraling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie > 1 jaar geleden, door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval van > 1 jaar sinds laatste menstruatie. Of chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie). 7. Mannelijke patiënten moeten bereid zijn om gedurende een bepaalde periode barrière-anticonceptie te gebruiken 8. Een laesie die bij aanvang nauwkeurig kan worden beoordeeld met CT of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) en geschikt is voor herhaalde beoordeling in overeenstemming met RECIST 9. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥16 weken 10. Patiënten die in het ziekenhuis kunnen blijven vanaf cyclus 0 dag 1 tot ten minste de voltooiing van cyclus 1 dag 9 11. De patiënt is bereid om een ​​vers of archiefmonster van een tumor en een biomarkerbloedmonster te verstrekken.

-

Uitsluitingscriteria:

1. Behandeling met een van de volgende:

   • Nitrosoureum of mitomycine C binnen 6 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
   • Alle onderzoeksgeneesmiddelen of onderzoeksgeneesmiddelen uit een eerder klinisch onderzoek binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
   • Chemotherapie, immunotherapie of antikankermiddelen binnen 3 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
   • selumetinib (daarom patiënten die al aan dit onderzoek hebben deelgenomen en selumetinib hebben gekregen) of een andere MEK (Mitogen-activated protein kinase kinase of Mitogen-activated protein kinase (MAPK) / Extracellulair signaal-gereguleerd kinase (ERK) kinase) 1/ 2 remmer in het verleden
   • Cisplatine of gemcitabine in het verleden
   • Grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
   • Radiotherapie met een breed stralingsveld binnen 4 weken of radiotherapie met een beperkt stralingsveld voor palliatie binnen 2 weken na de eerste dosis onderzoeksbehandeling
2. Met uitzondering van alopecia, alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie ≥Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Graad 2
3. Compressie van het ruggenmerg of hersenmetastasen tenzij asymptomatisch, behandeld en stabiel en zonder steroïden gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling

4. Naar het oordeel van de onderzoeker, elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, zoals

   • actieve bloedingsdiathesen
   • actieve infectie waaronder hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
   • ernstige nierfunctiestoornis, ongecontroleerde diabetes of niertransplantatie
   • acute ongecontroleerde infectie
   • huidige onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings- of hartziekte
   • perifere vasculaire aandoeningen waaronder diabetische vasculopathie Screening op chronische aandoeningen is niet vereist

5. Een van de volgende cardiale criteria:

   • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar of gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc-interval). ) > 470 ms)
   • Ongecontroleerde hypertensie (BP≥150/95 mmHg ondanks medische therapie)
   • Acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voor aanvang van de behandeling
   • Angina Canadian Cardiovascular Society Graad II-IV (ondanks medische therapie)
   • Symptomatisch hartfalen (NYHA [New York Heart Association] II-IV)
   • Eerdere of huidige cardiomyopathie
   • Baseline linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <55% gemeten door echocardiografie of Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA)
   • Boezemfibrilleren met een ventriculaire frequentie >100 spm in rust
   • Ernstige hartklepaandoening

6. Ontoereikende beenmergreserve of orgaanfunctie zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden:

   • Absoluut aantal neutrofielen < 1,5 x 109/L
   • Aantal bloedplaatjes < 100 x 109/L
   • Hemoglobine < 90 g/L
   • Alanine-aminotransferase (ALAT) > 2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN)
   • Aspartaataminotransferase (AST) > 2,5 keer ULN
   • Totaal bilirubine > 1,5 keer ULN
   • Creatinineklaring < 50 ml/min (gemeten of berekend met de vergelijking van Cockcroft en Gault)

7. Een van de volgende oftalmologische criteria:

   • Huidige of vroegere geschiedenis van centrale sereuze retinopathie of occlusie van de retinale ader
   • Intraoculaire druk >21 mmHg
   • Ongecontroleerd glaucoom (ongeacht intraoculaire druk)
8. Onvoldoende galafvoer
9. Symptomatische patiënten met interstitiële pneumonitis of longfibrose bevestigd door gewone thoraxfoto of thorax-CT
10. Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van selumetinib in de weg zou staan
11. Geschiedenis van overgevoeligheid voor selumetinib of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als selumetinib
12. Geschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen die platina en gemcitabine bevatten
13. Gebruik van sterke CYP(Cytochroom P450)1A2-, CYP(Cytochroom P450)2C19- of CYP3A4-inductoren en/of -remmers (bijvoorbeeld, maar niet beperkt tot, fluvoxamine, fluconazol, ticlopidine, ketoconazol, atazanavir, claritromycine, indinavir, itraconazol, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine, voriconazol, grapefruit en Sevilla-sinaasappel of de sappen van deze vruchten, rifampicine, rifabutine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en sint-janskruid)
14. Elke contra-indicatie voor de combinatiechemotherapie volgens de lokale voorschrijfinformatie
15. Oordeel van de onderzoekers dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt zich houdt aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten
16. Betrokkenheid bij de planning en uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel AstraZeneca-personeel als personeel op de onderzoekslocatie).