Selumetinib (AZD6244, ARRY-142886) J-BTC 1. fázisú vizsgálat

Bevételi kritériumok:

1. Írásbeli tájékoztatáson alapuló beleegyezés megadása
2. A betegeknek legalább 20 évesnek kell lenniük
3. Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus BTC (intra- vagy extrahepatikus, epehólyag- vagy ampulláris karcinóma) szövettani vagy citológiai megerősítése
4. Olyan betegek, akik alkalmasak a standard dózisú ciszplatin/gemcitabin kombinációs kezelésre
5. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) teljesítményállapota (PS) 0-1
6. A posztmenopauzális állapot vagy a negatív vizelet/szérum terhességi teszt bizonyítéka nem menopauzás nőbetegeknél A nőket akkor tekintik posztmenopauzásnak, ha 1 évig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek: i) Az 50 év alatti nőket posztmenopauzásnak kell tekinteni, ha az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően legalább 1 évig amenorrhoeás állapotban vannak, valamint luteinizáló hormon (LH) és tüszőstimuláló hormon (FSH) szinttel rendelkeznek. a menopauza utáni tartományban.

ii) Az 50 év feletti nőket akkor tekintik posztmenopauzásnak, ha 1 évig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak minden exogén hormonkezelés abbahagyása után, sugárzás okozta peteeltávolítás, az utolsó menstruáció több mint 1 éve, kemoterápia által kiváltott menopauza több mint 1 év intervallummal az utolsó menzesz óta. Vagy sebészeti sterilizáció (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás). 7. A férfi betegeknek készen kell állniuk arra, hogy meghatározott ideig fogamzásgátlást alkalmazzanak. Olyan elváltozás, amely a kiinduláskor CT-vel vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) pontosan értékelhető, és a RECIST 9 szerint alkalmas ismételt értékelésre. A betegek várható élettartama ≥16 hét 10. Azok a betegek, akik a 0. ciklus 1. napjától legalább az 1. ciklus 9. napjáig kórházban maradhatnak 11. A páciens hajlandó friss vagy archivált daganatmintát és biomarker vérmintát adni.

-

Kizárási kritériumok:

1. Kezelés a következők bármelyikével:

   • nitrozoureát vagy mitomicin C-t a vizsgálati kezelés első adagját követő 6 héten belül
   • Bármely vizsgálati anyag vagy vizsgálati gyógyszer egy korábbi klinikai vizsgálatból a vizsgálati kezelés első adagját követő 4 héten belül
   • Kemoterápia, immunterápia vagy rákellenes szerek a vizsgálati kezelés első adagját követő 3 héten belül
   • szelumetinib (ezért olyan betegek, akik már részt vettek ebben a vizsgálatban, és szelumetinibet szedtek) vagy bármely más MEK-et (Mitogen-aktivált protein kináz kináz vagy mitogén aktivált protein kináz (MAPK) / Extracelluláris szignál-szabályozott kináz (ERK) kináz) 1/ 2 inhibitor a múltban
   • A ciszplatin vagy a gemcitabin a múltban
   • Nagy műtét (kivéve a vaszkuláris hozzáférés elhelyezését) a vizsgálati kezelés első adagját követő 4 héten belül
   • A vizsgálati kezelés első dózisát követő 2 héten belüli sugárterápia széles sugárzási területtel 4 héten belül vagy sugárterápia korlátozott sugárzási területtel a palliáció érdekében
2. Az alopecia kivételével a korábbi kezelésből eredő minden megoldatlan toxicitás ≥A mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE) 2. fokozat
3. Gerincvelő kompresszió vagy agyi metasztázisok, kivéve, ha tünetmentesek, kezeltek és stabilak, és nem igényelnek szteroidokat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 4 hétig

4. A vizsgáló megítélése szerint a súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségek bármely bizonyítéka, mint pl.

   • aktív vérzéses diathesis
   • aktív fertőzés, beleértve a hepatitis B-t, hepatitis C-t és a humán immunhiány vírust (HIV)
   • súlyos vesekárosodás, kontrollálatlan cukorbetegség vagy veseátültetés
   • akut, ellenőrizetlen fertőzés
   • jelenlegi instabil vagy kompenzálatlan légúti vagy szívbetegség
   • perifériás érbetegség, beleértve a diabéteszes vasculopathiát is. A krónikus állapotok szűrése nem szükséges

5. A következő szívkritériumok bármelyike:

   • Bármely olyan tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás vagy az aritmiás események kockázatát (pl. szívelégtelenség, hypokalaemia, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családi anamnézisben vagy 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen halál vagy átlagos nyugalmi korrigált QT-intervallum (QTc) ) > 470 msec)
   • Nem kontrollált magas vérnyomás (BP≥150/95 Hgmm az orvosi kezelés ellenére)
   • Akut koszorúér-szindróma a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül
   • Angina Canadian Cardiovascular Society II-IV fokozat (az orvosi terápia ellenére)
   • Tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA [New York Heart Association] II-IV)
   • Korábbi vagy jelenlegi kardiomiopátia
   • A kiindulási bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <55% echokardiográfiával vagy többszörös zárású felvétellel (MUGA) mérve
   • Pitvarfibrilláció, amelynek kamrai frekvenciája >100 bpm nyugalmi állapotban
   • Súlyos szívbillentyű-betegség

6. Nem megfelelő csontvelő-tartalék vagy szervműködés, amelyet a következő laboratóriumi értékek bármelyike ​​igazol:

   • Abszolút neutrofilszám < 1,5 x 109/L
   • Thrombocytaszám < 100 x 109/L
   • Hemoglobin < 90 g/l
   • Alanin-aminotranszferáz (ALT) > 2,5-szerese a normál felső határának (ULN)
   • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) > 2,5-szerese a normálérték felső határának
   • Az összbilirubin > 1,5-szerese a normálérték felső határának
   • Kreatinin-clearance < 50 ml/perc (Cockcroft és Gault egyenlettel mérve vagy kiszámítva)

7. Az alábbi szemészeti kritériumok bármelyike:

   • Jelenlegi vagy múltbeli centrális savós retinopátia vagy retinavéna elzáródás
   • Az intraokuláris nyomás >21 Hgmm
   • Nem kontrollált glaukóma (szemnyomástól függetlenül)
8. Nem megfelelő epeelvezetés
9. Sima mellkasröntgennel vagy mellkasi CT-vel igazolt interstitialis pneumonitisben vagy tüdőfibrózisban szenvedő, tüneti betegek
10. Refrakter hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek, a készítmény lenyelésének képtelensége vagy korábbi jelentős bélreszekció, amely kizárja a szelumetinib megfelelő felszívódását
11. A szelumetinibbel vagy a szelumetinibhez hasonló kémiai szerkezetű vagy osztályú gyógyszerekkel szembeni túlérzékenység anamnézisében
12. Platinát és gemcitabint tartalmazó gyógyszerekkel szembeni túlérzékenység anamnézisében
13. Erős CYP(citokróm P450)1A2, CYP(citokróm P450)2C19 vagy CYP3A4 induktorok és/vagy inhibitorok (például, de nem kizárólagosan, fluvoxamin, flukonazol, tiklopidin, ketokonazol, atazanavir, klaritromicin, itrafin, indinavir) használata ritonavir, szakinavir, telitromicin, vorikonazol, grapefruit és sevilla narancs vagy ezeknek a gyümölcsöknek a leve, rifampicin, rifabutin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál és orbáncfű)
14. Bármilyen ellenjavallat a kombinált kemoterápiára a helyi előírás szerint
15. A vizsgálók ítélete, miszerint a beteg nem vehet részt a vizsgálatban, ha nem valószínű, hogy megfelel a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek
16. Részvétel a vizsgálat tervezésében és lebonyolításában (mind az AstraZeneca személyzetére, mind a vizsgálat helyszínén dolgozó személyzetre vonatkozik).