Selumetinib (AZD6244, ARRY-142886) J-BTC fase 1-studie

Inklusjonskriterier:

1. Utlevering av skriftlig informert samtykke
2. Pasienter må være ≥ 20 år
3. Histologisk eller cytologisk bekreftelse av lokalt avansert eller metastatisk BTC (intra- eller ekstrahepatisk, galleblære eller ampulært karsinom)
4. Pasienter som er kvalifisert for behandling med standarddose av cisplatin/gemcitabin kombinasjonsregime
5. Verdens helseorganisasjon (WHO) ytelsesstatus (PS) 0-1
6. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin-/serumgraviditetstest for ikke-menopausale kvinnelige pasienter Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de er amenoréiske i 1 år eller mer uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder: i) Kvinner under 50 år vil vurderes som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 1 år eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og med nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH). i postmenopausal området.

ii) Kvinner over 50 år vil bli vurdert som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 1 år eller mer etter seponering av alle eksogene hormonbehandlinger, stråleindusert ooforektomi med siste menstruasjon for > 1 år siden, kjemoterapiindusert overgangsalder med >1 års intervall siden siste mens. Eller kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi). 7. Mannlige pasienter bør være villige til å bruke barriereprevensjon i en spesifisert periode 8. En lesjon som kan vurderes nøyaktig ved baseline ved CT eller magnetisk resonanstomografi (MRI) og er egnet for gjentatt vurdering i henhold til RECIST 9. Pasienter må ha forventet levealder ≥16 uker 10. Pasienter som kan forbli på sykehus fra syklus 0 dag 1 til minst fullføring av syklus 1 dag 9 11. Pasienten er villig til å gi fersk eller arkivert tumorprøve og biomarkørblodprøve.

-

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med noen av følgende:

   • Nitrosourea eller mitomycin C innen 6 uker etter første dose av studiebehandlingen
   • Eventuelle undersøkelsesmidler eller studielegemidler fra en tidligere klinisk studie innen 4 uker etter den første dosen av studiebehandlingen
   • Kjemoterapi, immunterapi eller antikreftmidler innen 3 uker etter første dose studiebehandling
   • selumetinib (derfor, pasienter som allerede har deltatt i denne studien og blitt tatt selumetinib) eller en hvilken som helst annen MEK (Mitogen-aktivert proteinkinase kinase eller Mitogen-aktivert proteinkinase (MAPK) / Ekstracellulær signalregulert kinase (ERK) kinase) 1/ 2 inhibitor i fortiden
   • Cisplatin eller gemcitabin tidligere
   • Større kirurgi (unntatt plassering av vaskulær tilgang) innen 4 uker etter første dose av studiebehandlingen
   • Strålebehandling med bredt strålefelt innen 4 uker eller strålebehandling med begrenset strålefelt for palliasjon innen 2 uker etter første dose studiebehandling
2. Med unntak av alopecia, eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere behandling ≥Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 2
3. Ryggmargskompresjon eller hjernemetastaser med mindre asymptomatiske, behandlede og stabile og ikke krever steroider i minst 4 uker før start av studiebehandling

4. Som bedømt av etterforskeren, alle bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, som f.

   • aktive blødningsdiateser
   • aktiv infeksjon inkludert hepatitt B, hepatitt C og humant immunsviktvirus (HIV)
   • alvorlig nedsatt nyrefunksjon, ukontrollert diabetes eller nyretransplantasjon
   • akutt ukontrollert infeksjon
   • nåværende ustabil eller ukompensert luftveis- eller hjertesykdom
   • perifer vaskulær sykdom inkludert diabetisk vaskulopati Screening for kroniske tilstander er ikke nødvendig

5. Noen av følgende hjertekriterier:

   • Alle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år eller gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc) ) > 470 msek.)
   • Ukontrollert hypertensjon (BP≥150/95 mmHg til tross for medisinsk behandling)
   • Akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før behandlingsstart
   • Angina Canadian Cardiovascular Society Grade II-IV (til tross for medisinsk behandling)
   • Symptomatisk hjertesvikt (NYHA [New York Heart Association] II-IV)
   • Tidligere eller nåværende kardiomyopati
   • Baseline venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <55 % målt ved ekkokardiografi eller Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA)
   • Atrieflimmer med ventrikkelfrekvens >100 bpm i hvile
   • Alvorlig hjerteklaffsykdom

6. Utilstrekkelig benmargsreserve eller organfunksjon som demonstrert av noen av følgende laboratorieverdier:

   • Absolutt nøytrofiltall < 1,5 x 109/L
   • Blodplateantall < 100 x 109/L
   • Hemoglobin < 90 g/L
   • Alaninaminotransferase (ALT) > 2,5 ganger øvre normalgrense (ULN)
   • Aspartataminotransferase (AST) > 2,5 ganger ULN
   • Totalt bilirubin > 1,5 ganger ULN
   • Kreatininclearance < 50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligningen)

7. Noen av følgende oftalmologiske kriterier:

   • Nåværende eller tidligere historie med sentral serøs retinopati eller retinal veneokklusjon
   • Intraokulært trykk >21 mmHg
   • Ukontrollert glaukom (uavhengig av intraokulært trykk)
8. Utilstrekkelig biliær drenering
9. Symptomatiske pasienter med interstitiell pneumonitt eller lungefibrose bekreftet ved vanlig røntgen av thorax eller CT thorax
10. Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer, manglende evne til å svelge det formulerte produktet eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukket tilstrekkelig absorpsjon av selumetinib
11. Anamnese med overfølsomhet overfor selumetinib eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som selumetinib
12. Anamnese med overfølsomhet overfor legemidler som inneholder platina og gemcitabin
13. Bruk av sterke CYP(Cytokrom P450)1A2, CYP(Cytokrom P450)2C19 eller CYP3A4-induktorer og/eller -hemmere (for eksempel, men ikke begrenset til, fluvoksamin, flukonazol, tiklopidin, ketokonazol, atazanavir, itazolinavir, indazolina, vira, mycinra, mycinra, ritonavir, sakinavir, telitromycin, voriconazol, grapefrukt og sevilla-appelsin eller juice av disse fruktene, rifampicin, rifabutin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital og johannesurt)
14. Enhver kontraindikasjon for kombinasjonskjemoterapi i henhold til lokal forskrivningsinformasjon
15. Vurdering fra etterforskerne om at pasienten ikke skal delta i studien hvis det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav
16. Involvering i planlegging og gjennomføring av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte eller ansatte ved studiestedet).