Selumetinib (AZD6244, ARRY-142886) J-BTC studie fáze 1

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí písemného informovaného souhlasu
2. Pacienti musí být ≥ 20 let
3. Histologické nebo cytologické potvrzení lokálně pokročilého nebo metastatického BTC (intra- nebo extrahepatálního karcinomu, žlučníku nebo ampulárního karcinomu)
4. Pacienti, kteří jsou způsobilí pro léčbu standardní dávkou kombinovaného režimu cisplatina/gemcitabin
5. Stav výkonnosti (PS) Světové zdravotnické organizace (WHO) 0-1
6. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativní těhotenský test v moči/séru u nemenopauzálních pacientek Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 1 roku nebo déle bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk: i) Ženy mladší 50 let budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a mají hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH). v postmenopauzálním rozmezí.

ii) Ženy nad 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu 1 rok nebo déle po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb, radiačně indukované ooforektomii s poslední menstruací před > 1 rokem, menopauze vyvolané chemoterapií s intervalem > 1 roku od poslední menstruace. Nebo chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie). 7. Mužští pacienti by měli být ochotni používat bariérovou antikoncepci po určitou dobu 8. Léze, kterou lze na začátku přesně posoudit pomocí CT nebo magnetické rezonance (MRI) a je vhodná pro opakované hodnocení v souladu s RECIST 9. Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥16 týdnů 10. Pacienti, kteří mohou zůstat v nemocnici od 1. cyklu 0 do alespoň dokončení 1. cyklu, 9. den 11. Pacient je ochoten poskytnout čerstvý nebo archivní vzorek nádoru a vzorek krve biomarkeru.

-

Kritéria vyloučení:

1. Léčba kterýmkoli z následujících:

   • Nitrosomočovina nebo mitomycin C do 6 týdnů od první dávky studijní léčby
   • Jakékoli zkoumané látky nebo studované léky z předchozí klinické studie do 4 týdnů od první dávky studijní léčby
   • Chemoterapie, imunoterapie nebo protinádorová činidla do 3 týdnů od první dávky studijní léčby
   • selumetinib (tedy pacienti, kteří se již zúčastnili této studie a užívali selumetinib) nebo jakoukoli jinou MEK (mitogenem aktivovaná protein kináza nebo mitogenem aktivovaná protein kináza (MAPK) / extracelulární signálem regulovaná kináza (ERK) kináza) 1/ 2 inhibitor v minulosti
   • V minulosti cisplatina nebo gemcitabin
   • Velký chirurgický výkon (kromě umístění cévního přístupu) do 4 týdnů od první dávky studijní léčby
   • Radioterapie se širokým polem záření do 4 týdnů nebo radioterapie s omezeným polem záření pro paliaci do 2 týdnů od první dávky studijní léčby
2. S výjimkou alopecie, jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí léčby ≥Běžná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) stupeň 2
3. Komprese míchy nebo metastázy v mozku, pokud nejsou asymptomatické, léčené a stabilní a nevyžadující steroidy alespoň 4 týdny před zahájením studijní léčby

4. Jak posoudil vyšetřovatel, jakýkoli důkaz závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, jako je např.

   • aktivní krvácivé diatézy
   • aktivní infekce včetně hepatitidy B, hepatitidy C a viru lidské imunodeficience (HIV)
   • závažné poškození ledvin, nekontrolovaný diabetes nebo transplantaci ledvin
   • akutní nekontrolovaná infekce
   • aktuální nestabilní nebo nekompenzované respirační nebo srdeční onemocnění
   • onemocnění periferních cév včetně diabetické vaskulopatie Screening chronických stavů není vyžadován

5. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

   • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod (např. srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt do 40 let věku nebo průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc ) > 470 ms)
   • Nekontrolovaná hypertenze (TK ≥ 150/95 mmHg navzdory lékařské léčbě)
   • Akutní koronární syndrom do 6 měsíců před zahájením léčby
   • Angina Canadian Cardiovascular Society stupeň II-IV (i přes lékařskou terapii)
   • Symptomatické srdeční selhání (NYHA [New York Heart Association] II-IV)
   • Předchozí nebo současná kardiomyopatie
   • Základní ejekční frakce levé komory (LVEF) <55 % měřeno echokardiografií nebo Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA)
   • Fibrilace síní s komorovou frekvencí > 100 tepů za minutu v klidu
   • Těžké chlopenní onemocnění srdce

6. Nedostatečná zásoba kostní dřeně nebo funkce orgánů, jak prokazují některé z následujících laboratorních hodnot:

   • Absolutní počet neutrofilů < 1,5 x 109/l
   • Počet krevních destiček < 100 x 109/l
   • Hemoglobin < 90 g/l
   • Alaninaminotransferáza (ALT) > 2,5násobek horní hranice normálu (ULN)
   • Aspartátaminotransferáza (AST) > 2,5krát ULN
   • Celkový bilirubin > 1,5krát ULN
   • Clearance kreatininu < 50 ml/min (měřeno nebo vypočteno Cockcroftovou a Gaultovou rovnicí)

7. Kterékoli z následujících oftalmologických kritérií:

   • Současná nebo minulá anamnéza centrální serózní retinopatie nebo okluze retinální žíly
   • Nitrooční tlak >21 mmHg
   • Nekontrolovaný glaukom (bez ohledu na nitrooční tlak)
8. Nedostatečná biliární drenáž
9. Symptomatičtí pacienti s intersticiální pneumonitidou nebo plicní fibrózou potvrzenou prostým RTG hrudníku nebo CT hrudníku
10. Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci selumetinibu
11. Anamnéza přecitlivělosti na selumetinib nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako selumetinib
12. Anamnéza přecitlivělosti na léky obsahující platinu a gemcitabin
13. Použití silných induktorů a/nebo inhibitorů CYP(cytochrom P450)1A2, CYP(cytochrom P450)2C19 nebo CYP3A4 (například, ale bez omezení na uvedené, fluvoxamin, flukonazol, tiklopidin, ketokonazol, atazanavir, klarithromycin, indinavir, nelfinavirazol, ritonavir, saquinavir, telithromycin, vorikonazol, grapefruit a sevillský pomeranč nebo šťávy z těchto plodů, rifampicin, rifabutin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a třezalka tečkovaná)
14. Jakékoli kontraindikace kombinované chemoterapie podle místních informací o předepisování
15. Úsudek zkoušejících, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky
16. Zapojení do plánování a provádění studie (platí jak pro zaměstnance AstraZeneca, tak pro zaměstnance v místě studie).