新辅助 2 期研究比较 AR 抑制与/不与 SRC 或 MEK 抑制对前列腺癌的影响

纳入标准（患者必须满足以下所有纳入标准才能参与本研究）

1. 愿意并能够给予知情同意。
2. 具有治疗意图的计划 RP 的前列腺腺癌作为标准护理管理计划的一部分。
3. 患者是根治性前列腺切除术的候选人。
4. 肿瘤可进行活检。
5. 年龄 ≥ 18 岁。
6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 的表现状态为 0-1。
7. 预计寿命≥6个月，

8. 足够的器官功能：正常的肾脏、肝脏、血液学、凝血和心脏功能：

   1. 中性粒细胞绝对计数 > 1,500/µL，或血小板计数 > 100,000/µL，或血红蛋白 > 5.6 mmol/L (9 g/dL) 在筛选访视时，
   2. 筛选访视时总胆红素、丙氨酸转氨酶 (ALT) 或天冬氨酸转氨酶 (AST) 在正常范围内，
   3. 筛选访问时肌酐 < 1.5 mg/dL，
   4. 筛选访视时 INR < 1.3（或 < 3，如果使用华法林或其他抗凝剂），
   5. 筛选访视时白蛋白 > 30 g/L (3.0 g/dL)，
   6. ECHO 或 MUGA 左心室射血分数 (LVEF) ≥ LLN，
9. 计划接受根治性前列腺切除术 (RP) 并具有以下临床病理特征的临床局限性前列腺腺癌患者：(1) Gleason 评分总和≥ 4+3 或任何 Gleason 5，(2) PSA > 20、（3）临床分期≥T3a（允许MRI分期）。
10. 能够吞咽和保留口服药物，并且没有任何可能改变吸收的临床显着胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠的大切除术，
11. 愿意放弃生育性行为或采取适当的避孕措施。 出于本研究的目的，需要使用安全套或禁欲。

排除标准（符合以下任何排除标准的所有候选人将被排除在参与研究之外）

1. 任何先前的前列腺癌治疗，
2. 任何非腺癌组织学成分，
3. 任何淋巴或血行转移的证据，

4. 有临床意义的心血管疾病包括：

   1. LVEF < LLN
   2. 6个月内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死和不稳定型心绞痛）、冠状动脉成形术或支架置入史，
   3. 3个月内不受控制的心绞痛，
   4. 纽约心脏协会 (NYHA) 3 级或 4 级充血性心力衰竭，或过去有 NYHA 3 级或 4 级充血性心力衰竭病史的患者，除非在 3 个月内进行的筛查超声心动图或多门采集扫描导致左侧≥ 45% 的心室射血分数，
   5. 分配到第 2 组（trametinib 组）的患者的任何 NYHA 类别的任何充血性心力衰竭病史。
   6. 有临床意义的室性心律失常史（例如，室性心动过速、心室颤动、尖端扭转型室性心动过速），
   7. 装有心内除颤器或永久起搏器的患者，
   8. 筛选访问时收缩压 < 86 毫米汞柱 (mmHg) 表明的低血压，
   9. 筛查心电图上每分钟心率 < 50 次表明心动过缓，
   10. 治疗难治性高血压定义为收缩压 > 140 mmHG 和/或舒张压 > 90 mmHG，抗高血压治疗无法控制，
   11. QTC ≥ 480 毫秒，
   12. 已知的心脏转移。
5. 存在会损害患者接受或遵守研究方案的能力的合并症或医疗状况，
6. 间质性肺病或肺炎病史，

7. 视网膜静脉阻塞 (RVO) 或中心性浆液性视网膜病变 (CSR) 的历史或当前证据/风险：

   • RVO 或 CSR 的病史，或 RVO 或 CSR 的诱发因素（例如 未控制的青光眼或高眼压症、未控制的全身性疾病如高血压、糖尿病或高粘血症或高凝状态综合征的病史）。

   • 通过眼科检查评估的可见视网膜病变被认为是 RVO 或 CSR 的危险因素，例如：

     • 新的视盘拔罐的证据
     • 新视野缺陷的证据
     • 眼内压 > 21 毫米汞柱
8. 凝血病的证据，
9. 接受治疗性抗凝治疗的患者。
10. 不愿意采取适当的避孕措施，
11. 对任何研究药物（地加瑞克、恩杂鲁胺、曲美替尼、达沙替尼）或与研究药物化学相关的药物或赋形剂或二甲亚砜过敏/敏感。
12. 在任何情况下之前使用过地加瑞克、恩杂鲁胺、曲美替尼或达沙替尼，
13. 已知或疑似脑转移或活动性软脑膜疾病或脊髓压迫。
14. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染（具有清除 HBV 和 HCV 感染的实验室证据的受试者将被允许）。
15. 过去任何时候有癫痫发作史或任何可能诱发癫痫发作的情况（例如，既往皮质中风、严重脑外伤），
16. 过去 12 个月内意识丧失或短暂性脑缺血发作史，
17. 先前使用过雄激素剥夺疗法或放射疗法，
18. 影响吸收的胃肠道疾病（例如，胃切除术、最近 3 个月内的活动性消化性溃疡病），
19. 入组后 30 天内进行的任何大手术、广泛放疗、迟发性毒性化疗、生物疗法或免疫治疗和/或入组后 14 天内没有潜在迟发性毒性的每日或每周化疗，
20. 入组后 30 天内住院，
21. 除了已治愈的非黑色素瘤皮肤癌外，过去 5 年内有另一种恶性肿瘤病史，
22. 在入组后 4 周内使用研究药物，
23. 使用可能具有激素抗前列腺癌活性和/或已知可降低 PSA 水平的草药产品（例如，锯棕榈）或在入组后 4 周内每天使用大于 10 毫克泼尼松的全身性皮质类固醇，
24. 使用任何已知会影响血清雄激素水平或 PSA 的药物，
25. 研究者认为干扰患者参与试验的能力、使患者处于过度风险中或使安全数据的解释复杂化的任何情况或原因。