Estudio neoadyuvante de fase 2 que compara los efectos de la inhibición de AR con/sin inhibición de SRC o MEK en el cáncer de próstata

Criterios de inclusión (los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para participar en este estudio)

1. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado.
2. Adenocarcinoma de próstata con PR planificada con intención curativa como parte del plan de manejo estándar de atención.
3. El paciente es candidato a prostatectomía radical.
4. Tumor accesible a biopsia.
5. Edad ≥ 18 años.
6. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-1.
7. Esperanza de vida estimada de ≥ 6 meses,

8. Función adecuada de órganos: función renal, hepática, hematológica, de coagulación y cardiaca normales:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos > 1500/µl, o recuento de plaquetas > 100 000/µl, o hemoglobina > 5,6 mmol/l (9 g/dl) en la visita de selección,
   2. Bilirrubina total, alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) dentro del rango normal en la visita de Selección,
   3. Creatinina < 1,5 mg/dl en la visita de selección,
   4. INR < 1,3 (o < 3 si toma warfarina u otros anticoagulantes) en la visita de selección,
   5. Albúmina > 30 g/L (3,0 g/dL) en la visita de Selección,
   6. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥ LLN por ECHO o MUGA,
9. Pacientes con adenocarcinoma de próstata clínicamente localizado que están programados para someterse a una prostatectomía radical (PR) con intención curativa y tienen las siguientes características clínico-patológicas: (1) puntuación de Gleason ≥ 4+3 o cualquier Gleason 5, (2) PSA > 20, (3) estadio clínico ≥ T3a (se permite la estadificación mediante resonancia magnética).
10. Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral y no tiene anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
11. Dispuesto a abstenerse del sexo procreador o participar en una forma apropiada de anticoncepción. A los efectos de este estudio, se requerirá el uso de preservativos o la abstinencia.

Criterios de exclusión (todos los candidatos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión serán excluidos de la participación en el estudio)

1. Cualquier tratamiento previo para el cáncer de próstata,
2. Cualquier componente histológico no adenocarcinoma,
3. Cualquier evidencia de metástasis linfáticas o hematógenas,

4. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye:

   1. FEVI < LIN
   2. Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio y angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los últimos 6 meses,
   3. Angina no controlada dentro de los 3 meses,
   4. Insuficiencia cardíaca congestiva clase 3 o 4 de la New York Heart Association (NYHA), o pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva clase 3 o 4 de la NYHA en el pasado, a menos que un ecocardiograma de detección o una exploración de adquisición multigatillada realizada dentro de los 3 meses den como resultado una insuficiencia cardíaca izquierda. fracción de eyección ventricular que es ≥ 45%,
   5. Cualquier historial de insuficiencia cardíaca congestiva de cualquier clase de la NYHA para pacientes asignados al Grupo 2 (brazo de trametinib).
   6. Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, torsades de pointes),
   7. Pacientes con desfibriladores intracardíacos o marcapasos permanentes,
   8. Hipotensión indicada por presión arterial sistólica < 86 milímetros de mercurio (mmHg) en la visita de selección,
   9. Bradicardia indicada por una frecuencia cardíaca de < 50 latidos por minuto en el ECG de detección,
   10. Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHG y/o diastólica > 90 mmHG que no puede controlarse con terapia antihipertensiva,
   11. QTC ≥ 480 milisegundos,
   12. Metástasis cardiacas conocidas.
5. Presencia de una enfermedad o condición médica comórbida que afectaría la capacidad del paciente para recibir o cumplir con el protocolo del estudio,
6. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis,

7. Antecedentes o evidencia/riesgo actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central (CSR):

   • Antecedentes de OVR o CSR, o factores predisponentes a OVR o CSR (p. glaucoma no controlado o hipertensión ocular, enfermedad sistémica no controlada como hipertensión, diabetes mellitus o antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad).

   • Patología retiniana visible evaluada por examen oftálmico que se considera un factor de riesgo para OVR o CSR, como:

     • Evidencia de nuevas ventosas de disco óptico
     • Evidencia de nuevos defectos del campo visual
     • Presión intraocular > 21 mm Hg
8. Evidencia de una coagulopatía,
9. Paciente que recibe anticoagulación terapéutica.
10. Falta de voluntad para participar en métodos anticonceptivos adecuados,
11. Alergia/sensibilidad a cualquier fármaco del estudio (degarelix, enzalutamida, trametinib, dasatinib), o fármacos químicamente relacionados con el fármaco del estudio, o excipientes o con dimetilsulfóxido.
12. Uso previo de degarelix, enzalutamida, trametinib o dasatinib en cualquier contexto,
13. Metástasis cerebral conocida o sospechada o enfermedad leptomeníngea activa o compresión de la médula espinal.
14. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (se permitirán sujetos con evidencia de laboratorio de infección por VHB y VHC eliminada).
15. Historial de convulsiones o cualquier condición que pueda predisponer a convulsiones (p. ej., accidente cerebrovascular cortical previo, traumatismo cerebral significativo) en cualquier momento en el pasado,
16. Antecedentes de pérdida del conocimiento o ataque isquémico transitorio en los últimos 12 meses,
17. Uso previo de terapia de privación de andrógenos o radioterapia,
18. Trastorno gastrointestinal que afecta la absorción (p. ej., gastrectomía, úlcera péptica activa en los últimos 3 meses),
19. Cualquier cirugía mayor, radioterapia extensa, quimioterapia con toxicidad retardada, terapia biológica o inmunoterapia dentro de los 30 días posteriores a la inscripción y/o quimioterapia diaria o semanal sin potencial de toxicidad retardada dentro de los 14 días posteriores a la inscripción.
20. Hospitalización dentro de los 30 días posteriores a la inscripción,
21. Antecedentes de otra neoplasia maligna en los 5 años anteriores que no sea cáncer de piel no melanoma tratado de forma curativa,
22. Uso de un agente en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción,
23. Uso de productos a base de hierbas que pueden tener actividad hormonal contra el cáncer de próstata y/o que se sabe que reducen los niveles de PSA (p. ej., palma enana americana) o corticosteroides sistémicos superiores al equivalente de 10 mg de prednisona por día dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción,
24. Uso de cualquier medicamento que se sabe que afecta los niveles de andrógenos en suero o el PSA,
25. Cualquier condición o razón que, en opinión del Investigador, interfiere con la capacidad del paciente para participar en el ensayo, lo que pone al paciente en un riesgo indebido o complica la interpretación de los datos de seguridad.