Neoadjuvant fas 2-studie som jämför effekterna av AR-hämning med/utan SRC- eller MEK-hämning vid prostatacancer

Inklusionskriterier (patienter måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att delta i denna studie)

1. Vill och kan ge informerat samtycke.
2. Adenocarcinom i prostata med planerad RP med kurativ avsikt som en del av standardvårdsplanen.
3. Patienten är en kandidat för radikal prostatektomi.
4. Tumör tillgänglig för biopsi.
5. Ålder ≥ 18 år.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-1.
7. Beräknad förväntad livslängd på ≥ 6 månader,

8. Tillräcklig organfunktion: normal njur-, lever-, hematologisk, koagulations- och hjärtfunktion:

   1. Absolut neutrofilantal > 1 500/µL, eller trombocytantal > 100 000/µL, eller hemoglobin > 5,6 mmol/L (9 g/dL) vid screeningbesöket,
   2. Totalt bilirubin, alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) inom normalområdet vid screeningbesöket,
   3. Kreatinin < 1,5 mg/dL vid screeningbesöket,
   4. INR < 1,3 (eller < 3 om på warfarin eller andra antikoagulantia) vid screeningbesöket,
   5. Albumin > 30 g/L (3,0 g/dL) vid screeningbesöket,
   6. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ LLN av ECHO eller MUGA,
9. Patienter med kliniskt lokaliserat adenocarcinom i prostata som är planerade att genomgå radikal prostatektomi (RP) med kurativ avsikt och har följande klinisk-patologiska egenskaper: (1) Gleason-poängsumma ≥ 4+3 eller någon Gleason 5, (2) PSA > 20, (3) kliniskt stadium ≥ T3a (stadieindelning med MRT är tillåten).
10. Kan svälja och behålla oralt administrerat läkemedel och har inga kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar,
11. Villig att avstå från fortplantande sex eller delta i lämplig form av preventivmedel. För syftet med denna studie kommer kondomanvändning eller avhållsamhet att krävas.

Uteslutningskriterier (alla kandidater som uppfyller något av följande uteslutningskriterier kommer att uteslutas från deltagande i studien)

1. All tidigare behandling för prostatacancer,
2. Alla icke-adenokarcinom histologiska komponenter,
3. Alla tecken på lymfatiska eller hematogena metastaser,

4. Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive:

   1. LVEF < LLN
   2. Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt och instabil angina), koronar angioplastik eller stentning inom 6 månader,
   3. Okontrollerad angina inom 3 månader,
   4. Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) klass 3 eller 4, eller patienter med tidigare kronisk hjärtsvikt NYHA klass 3 eller 4, såvida inte ett screeningekokardiogram eller multi-gated förvärvsskanning utförd inom 3 månader resulterar i en vänster ventrikulär ejektionsfraktion som är ≥ 45 %,
   5. Eventuell historia av kongestiv hjärtsvikt av någon NYHA-klass för patienter tilldelade grupp 2 (trametinib-armen).
   6. Historik med kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier (t.ex. ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer, torsades de pointes),
   7. Patienter med intrakardiella defibrillatorer eller permanent pacemaker,
   8. Hypotension som indikeras av systoliskt blodtryck < 86 millimeter kvicksilver (mmHg) vid screeningbesöket,
   9. Bradykardi som indikeras av en hjärtfrekvens på < 50 slag per minut på screening-EKG,
   10. Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt > 140 mmHG och/eller diastoliskt > 90 mmHG som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi,
   11. QTC ≥ 480 millisekunder,
   12. Kända hjärtmetastaser.
5. Närvaro av en komorbid sjukdom eller medicinskt tillstånd som skulle försämra patientens förmåga att ta emot eller följa studieprotokollet,
6. Historik av interstitiell lungsjukdom eller pneumonit,

7. Historik eller aktuella bevis/risk för retinal venocklusion (RVO) eller central serös retinopati (CSR):

   • Historik av RVO eller CSR, eller predisponerande faktorer för RVO eller CSR (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, okontrollerad systemisk sjukdom såsom hypertoni, diabetes mellitus eller historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom).

   • Synlig retinal patologi bedömd genom oftalmisk undersökning som anses vara en riskfaktor för RVO eller CSR såsom:

     • Bevis på ny koppning av optisk skiva
     • Bevis på nya synfältsdefekter
     • Intraokulärt tryck > 21 mm Hg
8. Bevis på koagulopati,
9. Patient som får terapeutisk antikoagulering.
10. Ovilja att använda adekvat preventivmedel,
11. Allergi/känslighet mot något studieläkemedel (degarelix, enzalutamid, trametinib, dasatinib), eller läkemedel som är kemiskt relaterade till studieläkemedlet, eller hjälpämnen eller till dimetylsulfoxid.
12. Tidigare användning av degarelix, enzalutamid, trametinib eller dasatinib i alla sammanhang,
13. Känd eller misstänkt hjärnmetastaser eller aktiv leptomeningeal sjukdom eller ryggmärgskompression.
14. Känt humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)-infektion (försökspersoner med laboratoriebevis på rensad HBV- och HCV-infektion kommer att tillåtas).
15. Historik med anfall eller något tillstånd som kan predisponera för anfall (t.ex. tidigare kortikal stroke, betydande hjärntrauma) någon gång i det förflutna,
16. Anamnes med förlust av medvetande eller övergående ischemisk attack under de senaste 12 månaderna,
17. Tidigare användning av androgendeprivationsterapi eller strålbehandling,
18. Gastrointestinala störningar som påverkar absorptionen (t.ex. gastrektomi, aktiv magsår under de senaste 3 månaderna),
19. Alla större operationer, omfattande strålbehandling, kemoterapi med fördröjd toxicitet, biologisk terapi eller immunterapi inom 30 dagar efter inskrivningen och/eller daglig eller veckovis kemoterapi utan risk för fördröjd toxicitet inom 14 dagar efter inskrivningen,
20. sjukhusvistelse inom 30 dagar efter inskrivningen,
21. Historik av annan malignitet under de senaste 5 åren förutom botande behandlad icke-melanom hudcancer,
22. Användning av ett undersökningsmedel inom 4 veckor efter registreringen,
23. Användning av växtbaserade produkter som kan ha hormonell anti-prostatacanceraktivitet och/eller som är kända för att minska PSA-nivåerna (t.ex. sågpalmetto) eller systemiska kortikosteroider som är större än motsvarande 10 mg prednison per dag inom 4 veckor efter inskrivning,
24. Användning av mediciner som är kända för att påverka serumandrogennivåerna eller PSA,
25. Varje tillstånd eller skäl som, enligt utredarens åsikt, stör patientens förmåga att delta i prövningen, vilket utsätter patienten för onödig risk eller komplicerar tolkningen av säkerhetsdata.