Étude néoadjuvante de phase 2 comparant les effets de l'inhibition de l'AR avec/sans l'inhibition de la SRC ou de la MEK dans le cancer de la prostate

Critères d'inclusion (les patients doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour participer à cette étude)

1. Volonté et capable de donner un consentement éclairé.
2. Adénocarcinome de la prostate avec RP planifiée à visée curative dans le cadre du plan de prise en charge standard.
3. Le patient est candidat à une prostatectomie radicale.
4. Tumeur accessible à la biopsie.
5. Âge ≥ 18 ans.
6. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
7. Espérance de vie estimée ≥ 6 mois,

8. Fonction organique adéquate : fonctions rénale, hépatique, hématologique, de coagulation et cardiaque normales :

   1. Numération absolue des neutrophiles > 1 500/µL, ou numération plaquettaire > 100 000/µL, ou hémoglobine > 5,6 mmol/L (9 g/dL) lors de la visite de dépistage,
   2. Bilirubine totale, alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) dans la plage normale lors de la visite de dépistage,
   3. Créatinine < 1,5 mg/dL lors de la visite de dépistage,
   4. INR < 1,3 (ou < 3 si sous warfarine ou autres anticoagulants) lors de la visite de dépistage,
   5. Albumine > 30 g/L (3,0 g/dL) lors de la visite de dépistage,
   6. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ LLN par ECHO ou MUGA,
9. Patients atteints d'un adénocarcinome de la prostate cliniquement localisé qui doivent subir une prostatectomie radicale (PR) à visée curative et qui présentent les caractéristiques clinico-pathologiques suivantes : (1) somme du score de Gleason ≥ 4+3 ou tout Gleason 5, (2) PSA > 20, (3) stade clinique ≥ T3a (la stadification par IRM est autorisée).
10. Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale et ne présente aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins,
11. Disposé à s'abstenir de rapports sexuels procréatifs ou à prendre une forme appropriée de contraception. Pour les besoins de cette étude, l'utilisation du préservatif ou l'abstinence sera requise.

Critères d'exclusion (tous les candidats répondant à l'un des critères d'exclusion suivants seront exclus de la participation à l'étude)

1. Tout traitement antérieur du cancer de la prostate,
2. Toute composante histologique non adénocarcinome,
3. Tout signe de métastases lymphatiques ou hématogènes,

4. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris :

   1. FEVG < LLN
   2. Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde et angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose de stent dans les 6 mois,
   3. Angor incontrôlé dans les 3 mois,
   4. Insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 de la New York Heart Association (NYHA), ou patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 de la NYHA dans le passé, à moins qu'un échocardiogramme de dépistage ou un scanner d'acquisition à plusieurs étapes effectué dans les 3 mois n'ait entraîné une insuffisance cardiaque gauche. fraction d'éjection ventriculaire ≥ 45 %,
   5. Tout antécédent d'insuffisance cardiaque congestive de toute classe NYHA pour les patients affectés au groupe 2 (bras trametinib).
   6. Antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (par exemple, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes),
   7. Patients porteurs de défibrillateurs intra-cardiaques ou de stimulateurs cardiaques permanents,
   8. Hypotension indiquée par une pression artérielle systolique < 86 millimètres de mercure (mmHg) lors de la visite de dépistage,
   9. Bradycardie indiquée par une fréquence cardiaque < 50 battements par minute sur l'ECG de dépistage,
   10. Traitement de l'hypertension artérielle réfractaire définie par une tension artérielle systolique > 140 mmHG et/ou diastolique > 90 mmHG qui ne peut être contrôlée par un traitement anti-hypertenseur,
   11. QTC ≥ 480 millisecondes,
   12. Métastases cardiaques connues.
5. Présence d'une maladie ou d'une condition médicale comorbide qui nuirait à la capacité du patient à recevoir ou à se conformer au protocole d'étude,
6. Antécédents de pneumopathie interstitielle ou de pneumonie,

7. Antécédents ou preuves actuelles/risque d'occlusion veineuse rétinienne (RVO) ou de rétinopathie séreuse centrale (CSR) :

   • Antécédents d'OVR ou de CSR, ou facteurs prédisposants à l'OVR ou à la CSR (par ex. glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, maladie systémique non contrôlée telle que hypertension, diabète sucré ou antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité).

   • Pathologie rétinienne visible telle qu'évaluée par un examen ophtalmologique considéré comme un facteur de risque d'OVR ou de RSC, par exemple :

     • Preuve de la nouvelle ventouse du disque optique
     • Preuve de nouveaux défauts du champ visuel
     • Pression intraoculaire > 21 mm Hg
8. Preuve d'une coagulopathie,
9. Patient recevant une anticoagulation thérapeutique.
10. Refus de s'engager dans une contraception adéquate,
11. Allergie / sensibilité à tout médicament à l'étude (degarelix, enzalutamide, trametinib, dasatinib), ou à des médicaments chimiquement liés au médicament à l'étude, ou à des excipients ou au diméthylsulfoxyde.
12. Utilisation antérieure de degarelix, enzalutamide, trametinib ou dasatinib dans n'importe quel contexte,
13. Métastases cérébrales connues ou suspectées ou maladie leptoméningée active ou compression de la moelle épinière.
14. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (les sujets présentant des preuves de laboratoire d'infection par le VHB et le VHC seront autorisés).
15. Antécédents de crise ou de toute condition pouvant prédisposer à la crise (par exemple, un accident vasculaire cérébral antérieur, un traumatisme cérébral important) à tout moment dans le passé,
16. Antécédents de perte de conscience ou d'accident ischémique transitoire au cours des 12 derniers mois,
17. Utilisation antérieure d'une thérapie de suppression androgénique ou d'une radiothérapie,
18. Trouble gastro-intestinal affectant l'absorption (par exemple, gastrectomie, ulcère peptique actif au cours des 3 derniers mois),
19. Toute chirurgie majeure, radiothérapie extensive, chimiothérapie avec toxicité retardée, thérapie biologique ou immunothérapie dans les 30 jours suivant l'inscription et/ou chimiothérapie quotidienne ou hebdomadaire sans risque de toxicité retardée dans les 14 jours suivant l'inscription,
20. Hospitalisation dans les 30 jours suivant l'inscription,
21. Antécédents d'une autre tumeur maligne au cours des 5 années précédentes autre qu'un cancer de la peau non mélanique traité de manière curative,
22. Recours à un agent expérimental dans les 4 semaines suivant l'inscription,
23. Utilisation de produits à base de plantes qui peuvent avoir une activité hormonale anti-cancer de la prostate et/ou sont connus pour diminuer les niveaux de PSA (par exemple, le palmier nain) ou des corticostéroïdes systémiques supérieurs à l'équivalent de 10 mg de prednisone par jour dans les 4 semaines suivant l'inscription,
24. Utilisation de tout médicament connu pour affecter les taux sériques d'androgènes ou le PSA,
25. Toute condition ou raison qui, de l'avis de l'investigateur, interfère avec la capacité du patient à participer à l'essai, qui expose le patient à un risque indu ou complique l'interprétation des données de sécurité.