Neoadjuvante fase 2-studie waarin de effecten van AR-remming met/zonder SRC- of MEK-remming bij prostaatkanker worden vergeleken

Inclusiecriteria (patiënten moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om aan dit onderzoek deel te nemen)

1. Bereid en in staat om geïnformeerde toestemming te geven.
2. Adenocarcinoom van de prostaat met geplande RP met curatieve intentie als onderdeel van het zorgplan.
3. Patiënt komt in aanmerking voor radicale prostatectomie.
4. Tumor toegankelijk voor biopsie.
5. Leeftijd ≥ 18 jaar.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1.
7. geschatte levensverwachting van ≥ 6 maanden,

8. Adequate orgaanfunctie: normale nier-, lever-, hematologische, stollings- en hartfunctie:

   1. Absoluut aantal neutrofielen > 1.500/µL, of aantal bloedplaatjes > 100.000/µL, of hemoglobine > 5,6 mmol/L (9 g/dL) bij het screeningsbezoek,
   2. Totaal bilirubine, alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) binnen het normale bereik bij het screeningsbezoek,
   3. Creatinine < 1,5 mg/dL bij het screeningsbezoek,
   4. INR < 1,3 (of < 3 bij gebruik van warfarine of andere anticoagulantia) bij het screeningsbezoek,
   5. Albumine > 30 g/l (3,0 g/dl) bij het screeningsbezoek,
   6. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ LLN volgens ECHO of MUGA,
9. Patiënten met klinisch gelokaliseerd adenocarcinoom van de prostaat die een radicale prostatectomie (RP) zullen ondergaan met curatieve intentie en die de volgende klinisch-pathologische kenmerken hebben: (1) Gleason-scoresom ≥ 4+3 of een Gleason 5, (2) PSA > 20, (3) klinisch stadium ≥ T3a (stadiëring met MRI is toegestaan).
10. Kan oraal toegediende medicatie doorslikken en vasthouden en heeft geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen,
11. Bereid om af te zien van voortplantingsseks of deel te nemen aan geschikte vorm van anticonceptie. Voor dit onderzoek is condoomgebruik of onthouding vereist.

Uitsluitingscriteria (alle kandidaten die aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek)

1. Elke eerdere behandeling voor prostaatkanker,
2. Elke niet-adenocarcinoom histologische component,
3. Elk bewijs van lymfatische of hematogene metastasen,

4. Klinisch significante hart- en vaatziekten, waaronder:

   1. LVEF < LLN
   2. Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct en onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting binnen 6 maanden,
   3. Ongecontroleerde angina binnen 3 maanden,
   4. Congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) klasse 3 of 4, of patiënten met een voorgeschiedenis van congestief hartfalen NYHA klasse 3 of 4 in het verleden, tenzij een screeningsechocardiogram of multi-gated acquisitiescan binnen 3 maanden resulteert in een linker ventriculaire ejectiefractie die ≥ 45% is,
   5. Elke voorgeschiedenis van congestief hartfalen van een willekeurige NYHA-klasse voor patiënten toegewezen aan groep 2 (trametinib-arm).
   6. Geschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmieën (bijv. ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie, torsades de pointes),
   7. Patiënten met intracardiale defibrillatoren of permanente pacemakers,
   8. Hypotensie zoals aangegeven door systolische bloeddruk < 86 millimeter kwik (mmHg) bij het screeningsbezoek,
   9. Bradycardie zoals aangegeven door een hartslag van < 50 slagen per minuut op het screening-ECG,
   10. Behandeling refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 140 mmHG en/of diastolisch > 90 mmHG die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensieve therapie,
   11. QTC ≥ 480 milliseconden,
   12. Bekende hartmetastasen.
5. Aanwezigheid van een comorbide ziekte of medische aandoening die het vermogen van de patiënt om het onderzoeksprotocol te ontvangen of na te leven zou verminderen,
6. Geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis,

7. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs/risico op retinale veneuze occlusie (RVO) of centrale sereuze retinopathie (CSR):

   • Geschiedenis van RVO of CSR, of predisponerende factoren voor RVO of CSR (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, ongecontroleerde systemische ziekte zoals hypertensie, diabetes mellitus of voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen).

   • Zichtbare netvliespathologie zoals beoordeeld door oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO of CSR, zoals:

     • Bewijs van nieuwe cupping van de optische schijf
     • Bewijs van nieuwe gezichtsvelddefecten
     • Intraoculaire druk > 21 mm Hg
8. Bewijs van een coagulopathie,
9. Patiënt die therapeutische antistolling krijgt.
10. Onwil om adequate anticonceptie toe te passen,
11. Allergie/gevoeligheid voor een onderzoeksgeneesmiddel (degarelix, enzalutamide, trametinib, dasatinib), of geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan het onderzoeksgeneesmiddel, of hulpstoffen of aan dimethylsulfoxide.
12. Voorafgaand gebruik van degarelix, enzalutamide, trametinib of dasatinib in welke context dan ook,
13. Bekende of vermoede hersenmetastasen of actieve leptomeningeale ziekte of compressie van het ruggenmerg.
14. Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) (proefpersonen met laboratoriumbewijs van geklaarde HBV- en HCV-infectie zijn toegestaan).
15. Voorgeschiedenis van epileptische aanvallen of een aandoening die vatbaar kan zijn voor epileptische aanvallen (bijv. eerdere corticale beroerte, aanzienlijk hersentrauma) op enig moment in het verleden,
16. Geschiedenis van bewustzijnsverlies of voorbijgaande ischemische aanval in de afgelopen 12 maanden,
17. Voorafgaand gebruik van androgeendeprivatietherapie of bestralingstherapie,
18. Gastro-intestinale stoornis die de absorptie beïnvloedt (bijv. gastrectomie, actieve maagzweer in de afgelopen 3 maanden),
19. Elke grote operatie, uitgebreide radiotherapie, chemotherapie met vertraagde toxiciteit, biologische therapie of immunotherapie binnen 30 dagen na inschrijving en/of dagelijkse of wekelijkse chemotherapie zonder de mogelijkheid van vertraagde toxiciteit binnen 14 dagen na inschrijving,
20. Ziekenhuisopname binnen 30 dagen na inschrijving,
21. Geschiedenis van een andere maligniteit in de afgelopen 5 jaar anders dan curatief behandelde niet-melanome huidkanker,
22. Inzet van een onderzoeksagent binnen 4 weken na inschrijving,
23. Gebruik van kruidenproducten die mogelijk een hormonale werking hebben tegen prostaatkanker en/of waarvan bekend is dat ze de PSA-waarden verlagen (bijv. Saw Palmetto) of systemische corticosteroïden die hoger zijn dan het equivalent van 10 mg prednison per dag binnen 4 weken na inschrijving,
24. Gebruik van medicijnen waarvan bekend is dat ze de serumandrogeenspiegels of de PSA beïnvloeden,
25. Elke omstandigheid of reden die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek belemmert, waardoor de patiënt onnodig risico loopt, of de interpretatie van veiligheidsgegevens bemoeilijkt.