Neoadjuvantní studie fáze 2 srovnávající účinky inhibice AR s/bez inhibice SRC nebo MEK u rakoviny prostaty

Kritéria pro zařazení (pacienti musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby se mohli zúčastnit této studie)

1. Ochotný a schopný dát informovaný souhlas.
2. Adenokarcinom prostaty s plánovanou RP s kurativním záměrem jako součást standardního plánu managementu péče.
3. Pacient je kandidátem na radikální prostatektomii.
4. Nádor dostupný pro biopsii.
5. Věk ≥ 18 let.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Předpokládaná délka života ≥ 6 měsíců,

8. Přiměřená funkce orgánů: normální funkce ledvin, jater, hematologie, koagulace a srdce:

   1. Absolutní počet neutrofilů > 1 500/µL nebo počet krevních destiček > 100 000/µL nebo hemoglobin > 5,6 mmol/L (9 g/dl) při screeningové návštěvě,
   2. celkový bilirubin, alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) v normálním rozmezí při screeningové návštěvě,
   3. Kreatinin < 1,5 mg/dl při screeningové návštěvě,
   4. INR < 1,3 (nebo < 3, pokud užíváte warfarin nebo jiná antikoagulancia) při screeningové návštěvě,
   5. albumin > 30 g/l (3,0 g/dl) při screeningové návštěvě,
   6. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ LLN podle ECHO nebo MUGA,
9. Pacienti s klinicky lokalizovaným adenokarcinomem prostaty, kteří mají podstoupit radikální prostatektomii (RP) s kurativním záměrem a mají následující klinicko-patologické znaky: (1) součet skóre Gleason ≥ 4+3 nebo jakýkoli Gleason 5, (2) PSA > 20, (3) klinické stadium ≥ T3a (staging pomocí MRI je povolen).
10. Je schopen polykat a zadržovat perorálně podávané léky a nemá žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev,
11. Ochota zdržet se prokreativního sexu nebo používat vhodnou formu antikoncepce. Pro účely této studie bude vyžadováno používání kondomu nebo abstinence.

Kritéria vyloučení (všichni kandidáti splňující kterékoli z následujících kritérií vyloučení budou vyloučeni z účasti ve studii)

1. Jakákoli předchozí léčba rakoviny prostaty,
2. Jakákoli neadenokarcinomová histologická složka,
3. Jakékoli známky lymfatických nebo hematogenních metastáz,

4. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně:

   1. LVEF < LLN
   2. Akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo stentování během 6 měsíců,
   3. Nekontrolovaná angina pectoris do 3 měsíců,
   4. Městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 podle New York Heart Association (NYHA) nebo pacienti s anamnézou městnavého srdečního selhání třídy 3 nebo 4 NYHA v minulosti, pokud screeningový echokardiogram nebo multi-gated akviziční sken provedený do 3 měsíců nevede k levé ventrikulární ejekční frakce, která je ≥ 45 %,
   5. Jakákoli anamnéza městnavého srdečního selhání jakékoli třídy NYHA u pacientů zařazených do skupiny 2 (rameno trametinibu).
   6. Anamnéza klinicky významných komorových arytmií (např. ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace, torsades de pointes),
   7. Pacienti s intrakardiálními defibrilátory nebo permanentními kardiostimulátory,
   8. Hypotenze indikovaná systolickým krevním tlakem < 86 milimetrů rtuti (mmHg) při screeningové návštěvě,
   9. Bradykardie indikovaná srdeční frekvencí < 50 tepů za minutu na screeningovém EKG,
   10. Léčba refrakterní hypertenze definovaná jako krevní tlak systolický > 140 mmHG a/nebo diastolický > 90 mmHG, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou,
   11. QTC ≥ 480 milisekund,
   12. Známé srdeční metastázy.
5. přítomnost komorbidního onemocnění nebo zdravotního stavu, který by narušil schopnost pacienta přijmout protokol studie nebo jej dodržovat,
6. Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze,

7. Anamnéza nebo současný důkaz/riziko okluze retinální žíly (RVO) nebo centrální serózní retinopatie (CSR):

   • Anamnéza RVO nebo CSR nebo predisponující faktory k RVO nebo CSR (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, nekontrolované systémové onemocnění, jako je hypertenze, diabetes mellitus nebo hyperviskozita nebo hyperkoagulační syndromy v anamnéze).

   • Viditelná patologie sítnice hodnocená oftalmickým vyšetřením, která je považována za rizikový faktor pro RVO nebo CSR, jako jsou:

     • Důkaz o novém baňkování optického disku
     • Důkaz nových defektů zorného pole
     • Nitrooční tlak > 21 mm Hg
8. Důkaz koagulopatie,
9. Pacient, který dostává terapeutickou antikoagulaci.
10. Neochota používat vhodnou antikoncepci,
11. Alergie/citlivost na jakýkoli studovaný lék (degarelix, enzalutamid, trametinib, dasatinib) nebo léky chemicky příbuzné studovanému léčivu, pomocným látkám nebo dimethylsulfoxidu.
12. předchozí použití degarelixu, enzalutamidu, trametinibu nebo dasatinibu v jakémkoli kontextu,
13. Známé nebo suspektní mozkové metastázy nebo aktivní leptomeningeální onemocnění nebo komprese míchy.
14. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (budou povoleny subjekty s laboratorním průkazem vyléčené infekce HBV a HCV).
15. Anamnéza záchvatu nebo jakéhokoli stavu, který může předisponovat k záchvatu (např. předchozí kortikální mozková příhoda, významné poranění mozku) kdykoli v minulosti,
16. Anamnéza ztráty vědomí nebo tranzitorní ischemické ataky během posledních 12 měsíců,
17. předchozí použití androgenní deprivační terapie nebo radiační terapie,
18. Gastrointestinální porucha ovlivňující absorpci (např. gastrektomie, aktivní peptický vřed během posledních 3 měsíců),
19. Jakýkoli velký chirurgický zákrok, rozsáhlá radioterapie, chemoterapie s opožděnou toxicitou, biologická terapie nebo imunoterapie do 30 dnů od zařazení do studie a/nebo denní nebo týdenní chemoterapie bez možnosti opožděné toxicity do 14 dnů od zařazení,
20. Hospitalizace do 30 dnů od zařazení,
21. Anamnéza jiné malignity během předchozích 5 let, kromě kurativního léčeného nemelanomového karcinomu kůže,
22. použití vyšetřovaného činidla do 4 týdnů od zařazení,
23. Užívání rostlinných produktů, které mohou mít hormonální aktivitu proti rakovině prostaty a/nebo o kterých je známo, že snižují hladiny PSA (např. saw palmetto) nebo systémových kortikosteroidů na více než ekvivalent 10 mg prednisonu denně během 4 týdnů od zařazení do studie,
24. Užívání jakýchkoli léků, o kterých je známo, že ovlivňují hladiny androgenů v séru nebo PSA,
25. Jakýkoli stav nebo důvod, který podle názoru zkoušejícího narušuje schopnost pacienta účastnit se hodnocení, což pacienta vystavuje nepřiměřenému riziku nebo komplikuje interpretaci údajů o bezpečnosti.