Studio neoadiuvante di fase 2 che confronta gli effetti dell'inibizione dell'AR con/senza l'inibizione di SRC o MEK nel cancro alla prostata

Criteri di inclusione (i pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per partecipare a questo studio)

1. Disposto e in grado di dare il consenso informato.
2. Adenocarcinoma della prostata con RP pianificato con intento curativo come parte del piano di gestione delle cure standard.
3. Il paziente è un candidato per la prostatectomia radicale.
4. Tumore accessibile alla biopsia.
5. Età ≥ 18 anni.
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
7. Aspettativa di vita stimata di ≥ 6 mesi,

8. Adeguata funzione d'organo: funzione renale, epatica, ematologica, della coagulazione e cardiaca normale:

   1. Conta assoluta dei neutrofili > 1.500/µL, o conta piastrinica > 100.000/µL, o emoglobina > 5,6 mmol/L (9 g/dL) alla visita di screening,
   2. Bilirubina totale, alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) entro il range normale alla visita di screening,
   3. Creatinina < 1,5 mg/dL alla visita di screening,
   4. INR < 1,3 (o < 3 se in warfarin o altri anticoagulanti) alla visita di screening,
   5. Albumina > 30 g/L (3,0 g/dL) alla visita di Screening,
   6. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ LLN da ECHO o MUGA,
9. Pazienti con adenocarcinoma della prostata clinicamente localizzato che devono essere sottoposti a prostatectomia radicale (RP) con intento curativo e presentano le seguenti caratteristiche clinico-patologiche: (1) somma del punteggio di Gleason ≥ 4+3 o qualsiasi Gleason 5, (2) PSA > 20, (3) stadio clinico ≥ T3a (è consentita la stadiazione mediante risonanza magnetica).
10. In grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale e non presenta alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino,
11. Disposti ad astenersi dal sesso procreativo o prendere parte a forme appropriate di contraccezione. Ai fini di questo studio, sarà richiesto l'uso del preservativo o l'astinenza.

Criteri di esclusione (tutti i candidati che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione saranno esclusi dalla partecipazione allo studio)

1. Qualsiasi precedente trattamento per il cancro alla prostata,
2. Qualsiasi componente istologica non adenocarcinoma,
3. Qualsiasi evidenza di metastasi linfatiche o ematogene,

4. Malattie cardiovascolari clinicamente significative tra cui:

   1. LVEF <LLN
   2. Anamnesi di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio e angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi,
   3. Angina incontrollata entro 3 mesi,
   4. Insufficienza cardiaca congestizia classe 3 o 4 New York Heart Association (NYHA) o pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia classe NYHA 3 o 4 in passato, a meno che un ecocardiogramma di screening o una scansione di acquisizione multi-gate eseguita entro 3 mesi non dia luogo a sinistra frazione di eiezione ventricolare ≥ 45%,
   5. Qualsiasi storia di insufficienza cardiaca congestizia di qualsiasi classe NYHA per i pazienti assegnati al Gruppo 2 (braccio trametinib).
   6. Anamnesi di aritmie ventricolari clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta),
   7. Pazienti portatori di defibrillatori intracardiaci o pacemaker permanenti,
   8. Ipotensione come indicato dalla pressione arteriosa sistolica < 86 millimetri di mercurio (mmHg) alla visita di screening,
   9. Bradicardia come indicato da una frequenza cardiaca di <50 battiti al minuto sull'ECG di screening,
   10. Trattamento dell'ipertensione refrattaria definita come una pressione arteriosa sistolica > 140 mmHG e/o diastolica > 90 mmHG che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva,
   11. QTC ≥ 480 millisecondi,
   12. Metastasi cardiache note.
5. Presenza di una malattia concomitante o di una condizione medica che comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere o rispettare il protocollo dello studio,
6. Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite,

7. Anamnesi o evidenza attuale/rischio di occlusione venosa retinica (RVO) o retinopatia sierosa centrale (CSR):

   • Storia di RVO o CSR, o fattori predisponenti a RVO o CSR (es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, malattia sistemica non controllata come ipertensione, diabete mellito o anamnesi di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità).

   • Patologia retinica visibile valutata dall'esame oftalmologico che è considerato un fattore di rischio per RVO o CSR come:

     • Evidenza di una nuova coppettazione del disco ottico
     • Evidenza di nuovi difetti del campo visivo
     • Pressione intraoculare > 21 mm Hg
8. Evidenza di una coagulopatia,
9. Paziente che riceve terapia anticoagulante.
10. Riluttanza a impegnarsi in una contraccezione adeguata,
11. Allergia/sensibilità a qualsiasi farmaco in studio (degarelix, enzalutamide, trametinib, dasatinib) o farmaci chimicamente correlati al farmaco in studio, o eccipienti o al dimetilsolfossido.
12. Uso precedente di degarelix, enzalutamide, trametinib o dasatinib in qualsiasi contesto,
13. Metastasi cerebrali note o sospette o malattia leptomeningea attiva o compressione del midollo spinale.
14. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) (saranno ammessi soggetti con evidenza di laboratorio di infezione da HBV e HCV eliminata).
15. Storia di convulsioni o qualsiasi condizione che possa predisporre alle convulsioni (ad esempio, precedente ictus corticale, trauma cerebrale significativo) in qualsiasi momento nel passato,
16. Storia di perdita di coscienza o attacco ischemico transitorio negli ultimi 12 mesi,
17. Precedente uso di terapia di deprivazione androgenica o radioterapia,
18. Disturbi gastrointestinali che influenzano l'assorbimento (per es., gastrectomia, ulcera peptica attiva negli ultimi 3 mesi),
19. Qualsiasi intervento chirurgico importante, radioterapia estesa, chemioterapia con tossicità ritardata, terapia biologica o immunoterapia entro 30 giorni dall'arruolamento e/o chemioterapia giornaliera o settimanale senza potenziale tossicità ritardata entro 14 giorni dall'arruolamento,
20. Ricovero entro 30 giorni dall'arruolamento,
21. Storia di un altro tumore maligno nei 5 anni precedenti diverso dal cancro della pelle non melanoma trattato in modo curativo,
22. Uso di un agente sperimentale entro 4 settimane dall'arruolamento,
23. Uso di prodotti a base di erbe che possono avere attività ormonale anti-cancro alla prostata e/o sono noti per diminuire i livelli di PSA (ad esempio, saw palmetto) o corticosteroidi sistemici superiori all'equivalente di 10 mg di prednisone al giorno entro 4 settimane dall'arruolamento,
24. Uso di qualsiasi farmaco noto per influenzare i livelli sierici di androgeni o il PSA,
25. Qualsiasi condizione o motivo che, a giudizio dello sperimentatore, interferisca con la capacità del paziente di partecipare allo studio, ponendo il paziente a rischio eccessivo o complicando l'interpretazione dei dati sulla sicurezza.