Neoadjuverende fase 2-undersøgelse, der sammenligner virkningerne af AR-hæmning med/uden SRC- eller MEK-hæmning ved prostatacancer

Inklusionskriterier (patienter skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at deltage i denne undersøgelse)

1. Villig og i stand til at give informeret samtykke.
2. Adenocarcinom i prostata med planlagt RP med helbredende hensigt som en del af standardbehandlingsplanen.
3. Patienten er en kandidat til radikal prostatektomi.
4. Tumor tilgængelig for biopsi.
5. Alder ≥ 18 år.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1.
7. Estimeret forventet levetid på ≥ 6 måneder,

8. Tilstrækkelig organfunktion: normal nyre-, lever-, hæmatologisk, koagulations- og hjertefunktion:

   1. Absolut neutrofiltal > 1.500/µL, eller blodpladetal > 100.000/µL, eller hæmoglobin > 5,6 mmol/L (9 g/dL) ved screeningsbesøget,
   2. Total bilirubin, alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) inden for det normale område ved screeningsbesøget,
   3. Kreatinin < 1,5 mg/dL ved screeningsbesøget,
   4. INR < 1,3 (eller < 3, hvis du tager warfarin eller andre antikoagulantia) ved screeningsbesøget,
   5. Albumin > 30 g/L (3,0 g/dL) ved screeningsbesøget,
   6. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ LLN ved ECHO eller MUGA,
9. Patienter med klinisk lokaliseret adenocarcinom i prostata, som er planlagt til at gennemgå radikal prostatektomi (RP) med kurativ hensigt og har følgende klinisk-patologiske egenskaber: (1) Gleason-scoresum ≥ 4+3 eller enhver Gleason 5, (2) PSA > 20, (3) klinisk stadium ≥ T3a (stadieinddeling ved MR er tilladt).
10. I stand til at sluge og bibeholde oralt administreret medicin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm,
11. Villig til at afholde sig fra generende sex eller deltage i passende form for prævention. Til formålet med denne undersøgelse vil kondombrug eller afholdenhed være påkrævet.

Eksklusionskriterier (alle kandidater, der opfylder et af følgende eksklusionskriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i undersøgelsen)

1. Enhver tidligere behandling for prostatakræft,
2. Enhver ikke-adenokarcinom histologisk komponent,
3. Ethvert tegn på lymfatiske eller hæmatogene metastaser,

4. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder:

   1. LVEF < LLN
   2. Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder,
   3. Ukontrolleret angina inden for 3 måneder,
   4. Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) klasse 3 eller 4, eller patienter med tidligere kronisk hjerteinsufficiens NYHA klasse 3 eller 4, medmindre et screening-ekkokardiogram eller multi-gated optagelsesscanning udført inden for 3 måneder resulterer i en venstre ventrikulær ejektionsfraktion, der er ≥ 45 %,
   5. Enhver historie med kongestiv hjerteinsufficiens af enhver NYHA-klasse for patienter tildelt gruppe 2 (trametinib-arm).
   6. Anamnese med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (f.eks. ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation, torsades de pointes),
   7. Patienter med intra-hjertedefibrillatorer eller permanente pacemakere,
   8. Hypotension som angivet ved systolisk blodtryk < 86 millimeter kviksølv (mmHg) ved screeningsbesøget,
   9. Bradykardi som angivet ved en hjertefrekvens på < 50 slag i minuttet på screenings-EKG'et,
   10. Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 140 mmHG og/eller diastolisk > 90 mmHG, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi,
   11. QTC ≥ 480 millisekunder,
   12. Kendte hjertemetastaser.
5. Tilstedeværelse af en komorbid sygdom eller medicinsk tilstand, der ville forringe patientens evne til at modtage eller overholde undersøgelsesprotokollen,
6. Anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis,

7. Anamnese eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion (RVO) eller central serøs retinopati (CSR):

   • Anamnese med RVO eller CSR, eller prædisponerende faktorer for RVO eller CSR (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret systemisk sygdom, såsom hypertension, diabetes mellitus eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer).

   • Synlig retinal patologi vurderet ved oftalmisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for RVO eller CSR såsom:

     • Bevis på ny optisk skive-cupping
     • Bevis på nye synsfeltdefekter
     • Intraokulært tryk > 21 mm Hg
8. Bevis på koagulopati,
9. Patient, der modtager terapeutisk antikoagulering.
10. Uvilje til at deltage i passende prævention,
11. Allergi/følsomhed over for ethvert forsøgslægemiddel (degarelix, enzalutamid, trametinib, dasatinib) eller lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelseslægemidlet eller hjælpestoffer eller til dimethylsulfoxid.
12. Tidligere brug af degarelix, enzalutamid, trametinib eller dasatinib i enhver sammenhæng,
13. Kendt eller mistænkt hjernemetastase eller aktiv leptomeningeal sygdom eller rygmarvskompression.
14. Kendt humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion (personer med laboratoriebeviser for fjernet HBV- og HCV-infektion vil være tilladt).
15. Anamnese med anfald eller enhver tilstand, der kan disponere for anfald (f.eks. tidligere kortikalt slagtilfælde, betydelige hjernetraumer) på noget tidligere tidspunkt,
16. Anamnese med tab af bevidsthed eller forbigående iskæmisk anfald inden for de seneste 12 måneder,
17. Tidligere brug af androgen deprivationsterapi eller strålebehandling,
18. Gastrointestinal lidelse, der påvirker absorptionen (f.eks. gastrektomi, aktiv mavesårsygdom inden for de sidste 3 måneder),
19. Enhver større operation, omfattende strålebehandling, kemoterapi med forsinket toksicitet, biologisk terapi eller immunterapi inden for 30 dage efter tilmelding og/eller daglig eller ugentlig kemoterapi uden potentiale for forsinket toksicitet inden for 14 dage efter tilmelding,
20. Hospitalsindlæggelse inden for 30 dage efter tilmelding,
21. Anamnese med en anden malignitet inden for de foregående 5 år, bortset fra kurativt behandlet ikke-melanom hudkræft,
22. Brug af et forsøgsmiddel inden for 4 uger efter tilmelding,
23. Brug af urteprodukter, der kan have hormonel anti-prostatacanceraktivitet og/eller som vides at sænke PSA-niveauer (f.eks. savpalme) eller systemiske kortikosteroider, der er større end det, der svarer til 10 mg prednison om dagen inden for 4 uger efter tilmelding,
24. Brug af medicin, der vides at påvirke serum androgenniveauet eller PSA,
25. Enhver tilstand eller årsag, der efter investigatorens mening forstyrrer patientens mulighed for at deltage i forsøget, hvilket bringer patienten i unødig risiko eller komplicerer fortolkningen af ​​sikkerhedsdata.