Neoadjuvant fase 2-studie som sammenligner effekten av AR-hemming med/uten SRC- eller MEK-hemming ved prostatakreft

Inklusjonskriterier (pasienter må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å delta i denne studien)

1. Villig og i stand til å gi informert samtykke.
2. Adenokarsinom i prostata med planlagt RP med kurativ hensikt som en del av standard behandlingsplan.
3. Pasienten er en kandidat for radikal prostatektomi.
4. Tumor tilgjengelig for biopsi.
5. Alder ≥ 18 år.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1.
7. Estimert forventet levealder på ≥ 6 måneder,

8. Tilstrekkelig organfunksjon: normal nyre-, lever-, hematologisk, koagulasjons- og hjertefunksjon:

   1. Absolutt nøytrofiltall > 1 500/µL, eller blodplateantall > 100 000/µL, eller hemoglobin > 5,6 mmol/L (9 g/dL) ved screeningbesøket,
   2. Total bilirubin, alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) innenfor normalområdet ved screeningbesøket,
   3. Kreatinin < 1,5 mg/dL ved screeningbesøket,
   4. INR < 1,3 (eller < 3 hvis du bruker warfarin eller andre antikoagulantia) ved screeningbesøket,
   5. Albumin > 30 g/L (3,0 g/dL) ved screeningbesøket,
   6. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ LLN av ECHO eller MUGA,
9. Pasienter med klinisk lokalisert adenokarsinom i prostata som er planlagt å gjennomgå radikal prostatektomi (RP) med kurativ hensikt og har følgende klinisk-patologiske egenskaper: (1) Gleason-scoresum ≥ 4+3 eller en hvilken som helst Gleason 5, (2) PSA > 20, (3) klinisk stadium ≥ T3a (iscenesettelse ved MR er tillatt).
10. Kan svelge og beholde oralt administrert medisin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm,
11. Villig til å avstå fra formende sex eller delta i passende form for prevensjon. For formålet med denne studien vil kondombruk eller avholdenhet være nødvendig.

Ekskluderingskriterier (alle kandidater som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier vil bli ekskludert fra deltakelse i studien)

1. Eventuell tidligere behandling for prostatakreft,
2. Enhver ikke-adenokarsinom histologisk komponent,
3. Eventuelle tegn på lymfatiske eller hematogene metastaser,

4. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert:

   1. LVEF < LLN
   2. Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting innen 6 måneder,
   3. Ukontrollert angina innen 3 måneder,
   4. Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) klasse 3 eller 4, eller pasienter med historie med kongestiv hjertesvikt NYHA klasse 3 eller 4 tidligere, med mindre et screening-ekkokardiogram eller multi-gated innsamlingsskanning utført innen 3 måneder resulterer i en venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon som er ≥ 45 %,
   5. Enhver historie med kongestiv hjertesvikt av enhver NYHA-klasse for pasienter tilordnet gruppe 2 (trametinib-armen).
   6. Anamnese med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (f.eks. ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, torsades de pointes),
   7. Pasienter med intra-hjertedefibrillatorer eller permanent pacemaker,
   8. Hypotensjon som indikert av systolisk blodtrykk < 86 millimeter kvikksølv (mmHg) ved screeningbesøket,
   9. Bradykardi som indikert med en hjertefrekvens på < 50 slag per minutt på screening-EKG,
   10. Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk > 140 mmHG og/eller diastolisk > 90 mmHG som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi,
   11. QTC ≥ 480 millisekunder,
   12. Kjente hjertemetastaser.
5. Tilstedeværelse av en komorbid sykdom eller medisinsk tilstand som vil svekke pasientens evne til å motta eller overholde studieprotokollen,
6. Anamnese med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt,

7. Anamnese eller nåværende bevis/risiko for retinal veneokklusjon (RVO) eller sentral serøs retinopati (CSR):

   • Historie om RVO eller CSR, eller predisponerende faktorer for RVO eller CSR (f. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, ukontrollert systemisk sykdom som hypertensjon, diabetes mellitus eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom).

   • Synlig retinal patologi vurdert ved oftalmisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for RVO eller CSR som:

     • Bevis på ny optisk platekopping
     • Bevis på nye synsfeltdefekter
     • Intraokulært trykk > 21 mm Hg
8. Bevis på koagulopati,
9. Pasient som mottar terapeutisk antikoagulasjon.
10. Uvillighet til å bruke tilstrekkelig prevensjon,
11. Allergi/følsomhet overfor ethvert studielegemiddel (degarelix, enzalutamid, trametinib, dasatinib), eller legemidler som er kjemisk relatert til studiemedikamentet, eller hjelpestoffer eller til dimetylsulfoksid.
12. Tidligere bruk av degarelix, enzalutamid, trametinib eller dasatinib i enhver sammenheng,
13. Kjent eller mistenkt hjernemetastase eller aktiv leptomeningeal sykdom eller ryggmargskompresjon.
14. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) (personer med laboratoriebevis på fjernet HBV- og HCV-infeksjon vil være tillatt).
15. Anamnese med anfall eller enhver tilstand som kan disponere for anfall (f.eks. tidligere kortikalt hjerneslag, betydelig hjernetraume) når som helst tidligere,
16. Anamnese med tap av bevissthet eller forbigående iskemisk anfall i løpet av de siste 12 månedene,
17. Tidligere bruk av androgen deprivasjonsterapi eller strålebehandling,
18. Gastrointestinal lidelse som påvirker absorpsjon (f.eks. gastrektomi, aktiv magesårsykdom i løpet av de siste 3 månedene),
19. Enhver større operasjon, omfattende strålebehandling, kjemoterapi med forsinket toksisitet, biologisk terapi eller immunterapi innen 30 dager etter påmelding og/eller daglig eller ukentlig kjemoterapi uten potensial for forsinket toksisitet innen 14 dager etter påmelding,
20. Sykehusinnleggelse innen 30 dager etter påmelding,
21. Anamnese med annen malignitet i løpet av de siste 5 årene, bortsett fra kurativt behandlet hudkreft uten melanom,
22. Bruk av et undersøkelsesmiddel innen 4 uker etter registrering,
23. Bruk av urteprodukter som kan ha hormonell anti-prostatakreftaktivitet og/eller som er kjent for å redusere PSA-nivåer (f.eks. saw palmetto) eller systemiske kortikosteroider som er større enn tilsvarende 10 mg prednison per dag innen 4 uker etter påmelding,
24. Bruk av medisiner som er kjent for å påvirke serum androgennivåer eller PSA,
25. Enhver tilstand eller årsak som, etter etterforskerens mening, forstyrrer pasientens mulighet til å delta i forsøket, noe som setter pasienten i unødig risiko, eller kompliserer tolkningen av sikkerhetsdata.