Neoadjuvante Phase-2-Studie zum Vergleich der Auswirkungen einer AR-Hemmung mit/ohne SRC- oder MEK-Hemmung bei Prostatakrebs

Einschlusskriterien (Patienten müssen alle der folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können)

1. Bereit und in der Lage, eine informierte Einwilligung zu geben.
2. Adenokarzinom der Prostata mit geplanter RP mit kurativer Absicht als Teil des Standardbehandlungsplans.
3. Der Patient ist ein Kandidat für eine radikale Prostatektomie.
4. Der Biopsie zugänglicher Tumor.
5. Alter ≥ 18 Jahre.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.
7. Geschätzte Lebenserwartung von ≥ 6 Monaten,

8. Angemessene Organfunktion: normale Nieren-, Leber-, Blut-, Gerinnungs- und Herzfunktion:

   1. Absolute Neutrophilenzahl > 1.500/µL oder Thrombozytenzahl > 100.000/µL oder Hämoglobin > 5,6 mmol/L (9 g/dL) beim Screening-Besuch,
   2. Gesamtbilirubin, Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) im Normalbereich beim Screening-Besuch,
   3. Kreatinin < 1,5 mg/dL beim Screening-Besuch,
   4. INR < 1,3 (oder < 3 bei Warfarin oder anderen Antikoagulanzien) beim Screening-Besuch,
   5. Albumin > 30 g/L (3,0 g/dL) beim Screening-Besuch,
   6. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ LLN durch ECHO oder MUGA,
9. Patienten mit klinisch lokalisiertem Adenokarzinom der Prostata, bei denen eine radikale Prostatektomie (RP) mit kurativer Absicht geplant ist und die die folgenden klinisch-pathologischen Merkmale aufweisen: (1) Gleason-Score-Summe ≥ 4+3 oder beliebiger Gleason 5, (2) PSA > 20, (3) klinisches Stadium ≥ T3a (Staging mittels MRT ist erlaubt).
10. Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und zurückhalten und hat keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Resorption verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms,
11. Bereit, auf reproduktiven Sex zu verzichten oder an einer geeigneten Form der Empfängnisverhütung teilzunehmen. Für die Zwecke dieser Studie ist die Verwendung von Kondomen oder Abstinenz erforderlich.

Ausschlusskriterien (alle Kandidaten, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, werden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen)

1. Jede vorherige Behandlung von Prostatakrebs,
2. Jede histologische Komponente, die kein Adenokarzinom ist,
3. Jeglicher Hinweis auf lymphatische oder hämatogene Metastasen,

4. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich:

   1. LVEF < LLN
   2. Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten,
   3. Unkontrollierte Angina innerhalb von 3 Monaten,
   4. Dekompensierte Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse 3 oder 4 oder Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz NYHA Klasse 3 oder 4 in der Vergangenheit, es sei denn, ein innerhalb von 3 Monaten durchgeführtes Screening-Echokardiogramm oder ein Multi-Gating-Akquisitionsscan führt zu einem Links ventrikuläre Ejektionsfraktion von ≥ 45 %,
   5. Jegliche Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz einer beliebigen NYHA-Klasse bei Patienten, die Gruppe 2 (Trametinib-Arm) zugeordnet wurden.
   6. Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien (z. B. ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsades de Pointes),
   7. Patienten mit intrakardialen Defibrillatoren oder permanenten Schrittmachern,
   8. Hypotonie, angezeigt durch einen systolischen Blutdruck < 86 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) beim Screening-Besuch,
   9. Bradykardie, angezeigt durch eine Herzfrequenz von < 50 Schlägen pro Minute im Screening-EKG,
   10. Behandlungsrefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mmHG systolisch und/oder > 90 mmHG diastolisch, der nicht durch eine blutdrucksenkende Therapie kontrolliert werden kann,
   11. QTC ≥ 480 Millisekunden,
   12. Bekannte Herzmetastasen.
5. Vorhandensein einer komorbiden Erkrankung oder eines medizinischen Zustands, der die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, das Studienprotokoll zu erhalten oder einzuhalten,
6. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis,

7. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise/Risiko eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder einer zentralen serösen Retinopathie (CSR):

   • Vorgeschichte von RVO oder CSR oder prädisponierende Faktoren für RVO oder CSR (z. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, unkontrollierte systemische Erkrankung wie Bluthochdruck, Diabetes mellitus oder Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte).

   • Sichtbare Netzhautpathologie, beurteilt durch ophthalmologische Untersuchung, die als Risikofaktor für RVO oder CSR angesehen wird, wie z. B.:

     • Nachweis einer neuen Papille Schröpfen
     • Nachweis neuer Gesichtsfelddefekte
     • Augeninnendruck > 21 mmHg
8. Nachweis einer Koagulopathie,
9. Patient, der eine therapeutische Antikoagulation erhält.
10. Unwilligkeit, sich an einer angemessenen Verhütung zu beteiligen,
11. Allergie/Empfindlichkeit gegen ein Studienmedikament (Degarelix, Enzalutamid, Trametinib, Dasatinib) oder Medikamente, die chemisch mit dem Studienmedikament oder Hilfsstoffen oder Dimethylsulfoxid verwandt sind.
12. Vorherige Anwendung von Degarelix, Enzalutamid, Trametinib oder Dasatinib in irgendeinem Zusammenhang,
13. Bekannte oder vermutete Hirnmetastasen oder aktive leptomeningeale Erkrankung oder Rückenmarkskompression.
14. Bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) (Probanden mit Labornachweisen für eine ausgeheilte HBV- und HCV-Infektion sind zugelassen).
15. Vorgeschichte eines Anfalls oder eines Zustands, der zu einem Anfall prädisponieren kann (z. B. früherer kortikaler Schlaganfall, signifikantes Hirntrauma) zu irgendeinem Zeitpunkt in der Vergangenheit,
16. Vorgeschichte von Bewusstseinsverlust oder vorübergehender ischämischer Attacke innerhalb der letzten 12 Monate,
17. Vorherige Anwendung einer Androgendeprivationstherapie oder Strahlentherapie,
18. Gastrointestinale Störung, die die Resorption beeinträchtigt (z. B. Gastrektomie, aktive Magengeschwüre innerhalb der letzten 3 Monate),
19. Jede größere Operation, ausgedehnte Strahlentherapie, Chemotherapie mit verzögerter Toxizität, biologische Therapie oder Immuntherapie innerhalb von 30 Tagen nach der Einschreibung und/oder tägliche oder wöchentliche Chemotherapie ohne die Möglichkeit einer verzögerten Toxizität innerhalb von 14 Tagen nach der Einschreibung,
20. Krankenhausaufenthalt innerhalb von 30 Tagen nach der Einschreibung,
21. Vorgeschichte einer anderen Malignität innerhalb der letzten 5 Jahre außer kurativ behandeltem nicht-melanozytärem Hautkrebs,
22. Einsatz eines Prüfarztes innerhalb von 4 Wochen nach Einschreibung,
23. Verwendung von pflanzlichen Produkten, die möglicherweise eine hormonelle Anti-Prostatakrebs-Aktivität haben und/oder bekanntermaßen den PSA-Spiegel senken (z. B. Sägepalme) oder systemische Kortikosteroide von mehr als dem Äquivalent von 10 mg Prednison pro Tag innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung,
24. Verwendung von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie den Androgenspiegel im Serum oder den PSA-Wert beeinflussen,
25. Jeder Zustand oder Grund, der nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigt, den Patienten einem unangemessenen Risiko aussetzt oder die Interpretation von Sicherheitsdaten erschwert.