Estudo de fase 2 neoadjuvante comparando os efeitos da inibição de AR com/sem inibição de SRC ou MEK no câncer de próstata

Critérios de inclusão (os pacientes devem atender a todos os critérios de inclusão a seguir para participar deste estudo)

1. Disposto e capaz de dar consentimento informado.
2. Adenocarcinoma da próstata com PR planejado com intenção curativa como parte do plano de tratamento padrão.
3. O paciente é candidato à prostatectomia radical.
4. Tumor acessível à biópsia.
5. Idade ≥ 18 anos.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
7. Expectativa de vida estimada de ≥ 6 meses,

8. Função adequada dos órgãos: função renal, hepática, hematológica, de coagulação e cardíaca normais:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos > 1.500/µL, ou contagem de plaquetas > 100.000/µL, ou hemoglobina > 5,6 mmol/L (9 g/dL) na visita de triagem,
   2. Bilirrubina total, alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) dentro da faixa normal na visita de triagem,
   3. Creatinina < 1,5 mg/dL na visita de triagem,
   4. INR < 1,3 (ou < 3 se estiver em uso de varfarina ou outros anticoagulantes) na visita de triagem,
   5. Albumina > 30 g/L (3,0 g/dL) na visita de triagem,
   6. Fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) ≥ LIN por ECO ou MUGA,
9. Pacientes com adenocarcinoma de próstata clinicamente localizado que serão submetidos à prostatectomia radical (PR) com intenção curativa e apresentam as seguintes características clínico-patológicas: (1) soma do escore de Gleason ≥ 4+3 ou qualquer Gleason 5, (2) PSA > 20, (3) estágio clínico ≥ T3a (estadiamento por RM é permitido).
10. Capaz de engolir e reter a medicação administrada por via oral e não apresentar nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos,
11. Disposto a abster-se de sexo procriativo ou usar uma forma apropriada de contracepção. Para o propósito deste estudo, será necessário o uso ou abstinência de preservativo.

Critérios de exclusão (todos os candidatos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão serão excluídos da participação no estudo)

1. Qualquer tratamento anterior para câncer de próstata,
2. Qualquer componente histológico não adenocarcinoma,
3. Qualquer evidência de metástases linfáticas ou hematogênicas,

4. Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo:

   1. FEVE < LLN
   2. História de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio e angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent nos últimos 6 meses,
   3. Angina descontrolada em 3 meses,
   4. Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association (NYHA), ou pacientes com histórico de insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da NYHA no passado, a menos que um ecocardiograma de triagem ou varredura de aquisição múltipla realizada dentro de 3 meses resulte em um fração de ejeção ventricular que é ≥ 45%,
   5. Qualquer história de insuficiência cardíaca congestiva de qualquer classe da NYHA para pacientes designados para o Grupo 2 (braço de trametinibe).
   6. História de arritmias ventriculares clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, torsades de pointes),
   7. Pacientes com desfibriladores intracardíacos ou marcapassos permanentes,
   8. Hipotensão indicada pela pressão arterial sistólica < 86 milímetros de mercúrio (mmHg) na visita de triagem,
   9. Bradicardia indicada por uma frequência cardíaca de < 50 batimentos por minuto no ECG de triagem,
   10. Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHG e/ou diastólica > 90 mmHG que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva,
   11. QTC ≥ 480 milissegundos,
   12. Metástases cardíacas conhecidas.
5. Presença de uma doença comórbida ou condição médica que prejudique a capacidade do paciente de receber ou cumprir o protocolo do estudo,
6. História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite,

7. Histórico ou evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana (RVO) ou retinopatia serosa central (CSR):

   • História de RVO ou CSR, ou fatores predisponentes para RVO ou CSR (ex. glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, doença sistêmica não controlada, como hipertensão, diabetes mellitus ou história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade).

   • Patologia retiniana visível avaliada por exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para RVO ou CSR, como:

     • Evidência de nova escavação do disco óptico
     • Evidência de novos defeitos de campo visual
     • Pressão intraocular > 21 mm Hg
8. Evidência de uma coagulopatia,
9. Paciente recebendo anticoagulação terapêutica.
10. Falta de vontade de se envolver em contracepção adequada,
11. Alergia/sensibilidade a qualquer medicamento do estudo (degarelix, enzalutamida, trametinib, dasatinib) ou medicamentos quimicamente relacionados ao medicamento do estudo, excipientes ou dimetilsulfóxido.
12. Uso prévio de degarrelix, enzalutamida, trametinibe ou dasatinibe em qualquer contexto,
13. Metástase cerebral conhecida ou suspeita ou doença leptomeníngea ativa ou compressão da medula espinhal.
14. Infecção conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Vírus da Hepatite B (HBV) ou Vírus da Hepatite C (HCV) (indivíduos com evidência laboratorial de infecção por HBV e HCV serão permitidos).
15. História de convulsão ou qualquer condição que possa predispor a convulsão (por exemplo, acidente vascular cerebral anterior, trauma cerebral significativo) em qualquer momento no passado,
16. História de perda de consciência ou ataque isquêmico transitório nos últimos 12 meses,
17. Uso prévio de terapia de privação de andrógenos ou radioterapia,
18. Distúrbio gastrointestinal afetando a absorção (por exemplo, gastrectomia, úlcera péptica ativa nos últimos 3 meses),
19. Qualquer cirurgia de grande porte, radioterapia extensa, quimioterapia com toxicidade tardia, terapia biológica ou imunoterapia dentro de 30 dias após a inscrição e/ou quimioterapia diária ou semanal sem o potencial de toxicidade tardia dentro de 14 dias após a inscrição,
20. Hospitalização dentro de 30 dias após a inscrição,
21. História de outra neoplasia maligna nos últimos 5 anos, exceto câncer de pele não melanoma tratado curativamente,
22. Uso de um agente experimental dentro de 4 semanas após a inscrição,
23. Uso de produtos fitoterápicos que podem ter atividade hormonal anti-câncer de próstata e/ou são conhecidos por diminuir os níveis de PSA (por exemplo, saw palmetto) ou corticosteróides sistêmicos superiores ao equivalente a 10 mg de prednisona por dia dentro de 4 semanas após a inscrição,
24. Uso de qualquer medicamento conhecido por afetar os níveis séricos de andrógenos ou o PSA,
25. Qualquer condição ou razão que, na opinião do Investigador, interfira na capacidade do paciente de participar do estudo, que coloque o paciente em risco indevido ou complique a interpretação dos dados de segurança.