Неоадъювантное исследование фазы 2, сравнивающее эффекты ингибирования AR с ингибированием SRC или MEK или без них при раке предстательной железы

Критерии включения (пациенты должны соответствовать всем следующим критериям включения для участия в этом исследовании)

1. Желание и возможность дать информированное согласие.
2. Аденокарцинома предстательной железы с запланированной РП с лечебной целью в рамках стандартного плана лечения.
3. Пациент является кандидатом на радикальную простатэктомию.
4. Опухоль доступна для биопсии.
5. Возраст ≥ 18 лет.
6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-1.
7. Расчетная продолжительность жизни ≥ 6 месяцев,

8. Адекватная функция органов: нормальная почечная, печеночная, гематологическая, коагуляционная и сердечная функции:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мкл, или количество тромбоцитов > 100 000/мкл, или гемоглобин > 5,6 ммоль/л (9 г/дл) на скрининговом визите,
   2. Общий билирубин, аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) в пределах нормы на скрининговом визите,
   3. креатинин < 1,5 мг/дл на скрининговом визите,
   4. МНО < 1,3 (или < 3 при приеме варфарина или других антикоагулянтов) на скрининговом визите,
   5. Альбумин > 30 г/л (3,0 г/дл) на скрининговом визите,
   6. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ НГН по данным ЭХО или МУГА,
9. Пациенты с клинически локализованной аденокарциномой предстательной железы, которым запланирована радикальная простатэктомия (РП) с лечебной целью, и которые имеют следующие клинико-патологические особенности: (1) сумма баллов по шкале Глисона ≥ 4+3 или любой показатель Глисона 5, (2) уровень ПСА > 20, (3) клиническая стадия ≥ T3a (допускается стадирование по МРТ).
10. Способен проглотить и удержать лекарство, введенное перорально, и не имеет каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут изменить всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника,
11. Желание воздержаться от репродуктивного секса или использовать подходящую форму контрацепции. Для целей этого исследования потребуется использование презерватива или воздержание.

Критерии исключения (все кандидаты, соответствующие любому из следующих критериев исключения, будут исключены из участия в исследовании)

1. Любое предшествующее лечение рака предстательной железы,
2. Любой гистологический компонент, не относящийся к аденокарциноме,
3. Любые признаки лимфатических или гематогенных метастазов,

4. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, в том числе:

   1. ФВ ЛЖ < НГН
   2. История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение 6 месяцев,
   3. Неконтролируемая стенокардия в течение 3 мес,
   4. Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или пациенты с застойной сердечной недостаточностью класса 3 или 4 по классификации NYHA в анамнезе, за исключением случаев, когда скрининговая эхокардиограмма или сканирование с множественными воротами, выполненное в течение 3 месяцев, приводит к фракция выброса желудочка ≥ 45%,
   5. Любая история застойной сердечной недостаточности любого класса NYHA у пациентов, отнесенных к группе 2 (группа траметиниба).
   6. Клинически значимые желудочковые аритмии в анамнезе (например, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, torsades de pointes),
   7. Пациенты с внутрисердечными дефибрилляторами или постоянными кардиостимуляторами,
   8. Гипотензия, на которую указывает систолическое артериальное давление <86 миллиметров ртутного столба (мм рт.ст.) во время скринингового визита,
   9. Брадикардия, о чем свидетельствует частота сердечных сокращений < 50 ударов в минуту на скрининговой ЭКГ,
   10. рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое > 90 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией,
   11. QTC ≥ 480 миллисекунд,
   12. Известные метастазы в сердце.
5. Наличие сопутствующего заболевания или состояния здоровья, которое может ухудшить способность пациента получать или соблюдать протокол исследования,
6. История интерстициального заболевания легких или пневмонита,

7. Анамнез или текущие данные/риск окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или центральной серозной ретинопатии (ЦСР):

   • ОВС или ЦСО в анамнезе или факторы, предрасполагающие к ОВС или ЦСО (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, неконтролируемое системное заболевание, такое как артериальная гипертензия, сахарный диабет или синдромы гипервязкости или гиперкоагуляции в анамнезе).

   • Видимая патология сетчатки, оцениваемая при офтальмологическом осмотре, которая считается фактором риска ОВС или ЦСО, например:

     • Доказательства нового купирования диска зрительного нерва
     • Признаки новых дефектов поля зрения
     • Внутриглазное давление > 21 мм рт.ст.
8. Признаки коагулопатии,
9. Пациент, получающий терапевтическую антикоагулянтную терапию.
10. Нежелание пользоваться адекватной контрацепцией,
11. Аллергия/чувствительность к любому исследуемому лекарственному средству (дегареликс, энзалутамид, траметиниб, дазатиниб) или лекарственным средствам, химически родственным исследуемому лекарственному средству, вспомогательным веществам или диметилсульфоксиду.
12. Предварительное использование дегареликса, энзалутамида, траметиниба или дазатиниба в любом контексте,
13. Известные или подозреваемые метастазы в головной мозг или активное лептоменингеальное заболевание или компрессия спинного мозга.
14. Инфекция известного вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС) (допускаются субъекты с лабораторными доказательствами отсутствия инфекции ВГВ и ВГС).
15. История судорог или любое состояние, которое может предрасполагать к судорогам (например, предшествующий кортикальный инсульт, серьезная травма головного мозга) в любое время в прошлом,
16. История потери сознания или транзиторной ишемической атаки в течение последних 12 месяцев,
17. Предшествующее использование андрогенной депривационной терапии или лучевой терапии,
18. Желудочно-кишечные расстройства, влияющие на всасывание (например, гастрэктомия, активная пептическая язва в течение последних 3 месяцев),
19. Любая серьезная операция, обширная лучевая терапия, химиотерапия с отсроченной токсичностью, биологическая терапия или иммунотерапия в течение 30 дней после включения и/или ежедневная или еженедельная химиотерапия без потенциальной отсроченной токсичности в течение 14 дней после включения,
20. Госпитализация в течение 30 дней после регистрации,
21. Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования в течение предшествующих 5 лет, кроме радикально леченного немеланомного рака кожи,
22. Использование исследуемого агента в течение 4 недель после регистрации,
23. Использование растительных продуктов, которые могут иметь гормональную активность против рака простаты и / или известно, что они снижают уровень ПСА (например, пальметто) или системные кортикостероиды, превышающие эквивалент 10 мг преднизолона в день в течение 4 недель после регистрации,
24. Использование любых лекарств, которые, как известно, влияют на уровень андрогенов в сыворотке крови или ПСА,
25. Любое состояние или причина, которые, по мнению Исследователя, мешают возможности пациента участвовать в исследовании, подвергают пациента неоправданному риску или усложняют интерпретацию данных по безопасности.