加拿大家族性高胆固醇血症 / Hypercholesterolemie Familiale Canada (FHCanada)

家族性高胆固醇血症 (FH) 是一种遗传性脂蛋白疾病，其特征是低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 升高 > 年龄和性别的第 95 个百分位数。 受影响的个体可能会出现临床表现（黄瘤、黄斑瘤和角质弓过早），尽管这些表现在早期诊断和治疗时较少见。 如果不治疗，FH 将导致动脉粥样硬化性心血管疾病 (CVD)，主要是冠状动脉疾病 (CAD)。 基于绝对 LDL-C 水平（MedPed 标准），FH 至少有三个公认的定义，Simon-Broome 标准包括 LDL-C 的固定切点、DNA 突变和黄色瘤的存在以及 FH Dutch 标准（荷兰人）。

通过新成立的美国 FH 基金会，在荷兰、英国、西班牙、法国和美国都有完善的 FH Registries。 在英国，一份关于治疗 FH 的经济优势的报告显示，降脂他汀类药物治疗可使心血管死亡人数减少 101 人/1000 名接受治疗的 FH 患者。 与未给予治疗相比，如果所有指示病例的亲属都得到识别和治疗，英国因心血管事件节省的费用估计超过 5.92 亿加元。 这种级联测试策略已在荷兰成功应用于检测到突变的 FH 先证者家庭，从而允许对有早期冠心病风险的家庭成员进行他汀类药物治疗。

在加拿大，根据 1/311 的 LDL-R 突变等位基因频率，估计疾病负担约为 120,000 名患者。 在魁北克省，等位基因频率约为 1/270，受影响的受试者人数约为 29,000。 如果不进行治疗，FH 男性会在生命的第三个十年患上心血管疾病 (CVD)，而女性则在第四个十年患上心血管疾病 (CVD)。 如果及早发现和治疗，预期寿命是正常的。

该计划的目的是在加拿大创建一个 FH 受试者登记表，旨在识别 FH 受试者并改善健康和医疗保健服务。 还包括脂蛋白代谢的罕见疾病（孤儿病）（SMASH 登记；严重高脂血症的系统和分子方法）。 该注册表包括临床、生化和人口统计信息。 收集标本（血浆/血清和 DNA）用于生物样本库。 注册表的“本地”部分可供临床医生管理患者护理，并确定亲属以进行筛查和治疗（级联筛查）。 加拿大范围内的登记处完全匿名，可用于向全科医生提供建议，并支持生物医学、临床、健康结果和卫生经济学研究方面的合作研究。 研究人员、临床医生、生物制药行业和政府将通过同行评审程序访问注册表中的匿名数据。

加拿大 FH 登记处的使命是汇集一个由医生、基础和临床研究人员组成的多学科小组，以改善对患有严重脂蛋白疾病（尤其是 FH）患者的护理服务，并促进合作研究。 我们的愿景是创建一个覆盖加拿大的学术诊所网络，整合脂质专家、内分泌学家和心脏病专家，以最高标准的护理来治疗患者，并创造一个合作研究环境。 使用“中心辐射”模型，注册表扩展到各个社区，将初级保健医生与省级学术中心联系起来。 目标是改善对 FH 患者的护理，并减少这一高危人群的心血管疾病。

鉴于 FH 患者的地理分布广泛，我们提供“中心辐射”模式的专业护理。 这些中心位于每个省的中心，这些中心因其在脂蛋白疾病方面的专业知识和先进的实验室设施（医学生物化学、专业化验、超速离心、基因检测）而获得国家级认可。 从这些中心辐射出来的是治疗 FH 患者的诊所。 我们提议建立一个三级注册机构（地方、省和加拿大范围）。 本地数据库是主格的，仅供诊所或中心使用，包含本地调查人员获得的用于临床目的的信息。 省级数据库已去识别化，将用于生成省份特定的健康结果、资源利用、卫生经济学和跨省比较流行病学/遗传/临床特征。 加拿大数据库也是匿名的，将用于生成全国统计数据、公众意识和研究合作。

与 FH 登记相关的所有程序都是标准化的。 将患者纳入 FH 登记相关的各个步骤如下：具有高 LDL-C 的受试者，排除继发性原因，满足 FH 标准，签署同意书，临床评估，基线血脂谱，人口统计信息，家族史，纵向跟进（年度数据捕获）。 如果患者有 FH 家族史，我们就会开始级联筛查。 如果在研究开始时不满足 FH 标准，则要求患者进入 SMASH 登记系统以治疗其他严重的脂质代谢疾病。 DNA 分离和储存仅在个别地点（本地）进行。 中央生物样本库目前是不可能的。 问题表主要包括胆固醇水平升高和CVD的家族史、患者的内科和手术史、FH的体征以及患者的用药情况等数据。

位于温哥华 UBC 圣保罗医院的 James Hogg 研究中心正在提供 iCAPTURE 平台，用于从 FH Canada Registry 获取数据。 该中心维护所有数据库和计算机系统的多级安全性。 安全措施包括物理进入计算设施和访问设施内的系统。 服务器设施是一个单入口电子卡访问房间，配备视频监控。 只有授权人员才能进入入口。 所有硬盘驱动器存储都保存在具有数据加密功能的 SAN 上。 数据库采用Oracle后端，并在单独的非公共网络中进行防火墙和维护，符合FDA（美国食品和药物管理局）、加拿大卫生部、PHIA（个人健康信息法）和PIPEDA（加拿大个人信息保护和电子文件）法）合规。 所有数据都根据基于角色的访问进行去标识化处理，并在数据库中自动编辑。 记录所有用户访问。 每个输入数据库的患者都分配了一个唯一标识符，每个受试者的父母、兄弟姐妹和所有一级亲属都输入了一个不同的标识符。 完全匿名的数据，没有任何标识符——如医院 ID 号、出生日期、家庭关系，在提交书面请求并获得科学部门批准后，将根据需要向研究人员、政策制定者、政府和行业提供董事会与咨询委员会协商。

潜在益处 患者。 患者将有机会获得脂蛋白疾病和 CVD 预防领域的专家护理。 在许多情况下，严重高胆固醇血症的最佳治疗可能最好由该领域的专家提供。 他们将有机会参与正在进行的临床试验和新疗法。 此外，将为个别患者提供家庭筛查，以确定可从早期诊断和治疗中受益的受影响成员。 通过级联筛查鉴定新的 FH 病例被证明既具有成本效益，又符合为患有严重脂蛋白疾病的患者提供个性化药物的目标。

临床医生。 注册表将提供本地（即 诊所或医院）根据公认的 FH 国际标准诊断患者的框架，及时跟踪受试者并进行级联筛查（一级、二级和三级亲属），这是一种筛选潜在受影响受试者的具有成本效益的策略。 该登记处还将临床医生连接到一个专科诊所网络，该网络有利于协作研究者发起的研究和参与多中心研究。 生物样本库的可用性将允许为未来的研究储存血浆/血清和 DNA。

生物医学研究人员。 FH 和其他罕见脂蛋白疾病的新基因的鉴定使人们更好地了解代谢途径，并最终发现新治疗靶点的潜力。 此外，基因-基因和基因-环境相互作用的研究可能会阐明疾病的机制。 临床科学家将有机会利用泛加拿大登记处和生物银行资源作为平台，开展研究者发起的研究。 卫生结果和卫生经济学、社会、性别和种族研究的研究人员将可以与省级行政数据库合作访问该数据库。

生物制药行业。 生物制药行业将可以接触到加拿大各地的脂质专家小组，以及国际链接，一个针对患有 FH 和罕见脂蛋白疾病的受试者的协调数据库。 他们将可以访问具有统一数据库的已建立诊所网络。 在对预期的研究进行审查后，将提供对注册数据库的访问。 这些数据对于确定卫生经济学很重要。

政府。 该倡议将允许制定临床实践指南，根据需要确定资源分配，识别需要特定技术的罕见（孤儿病）脂蛋白疾病，例如纯合子 FH 的体外低密度脂蛋白过滤。 该倡议将允许该框架在同行评审系统（HSFC、CIHR）下建立合作研究。 健康结果和健康经济学研究将允许资源分配和质量控制。 最后，集中基因检测将在需要时以具有成本效益的方式提供分子诊断。 该倡议将与关于协调加拿大心血管预防指南的 CIHR C-CHANGE 倡议相吻合。 根据数据，我们是唯一拥有统一的 CVD 预防指南的国家。

知识翻译和培训。 具有强大生物医学研究承诺的各个学术机构将在全国范围内的合作研究环境中提供脂质和脂蛋白领域的本科生和研究生水平的培训。 几个中心将为临床医生和博士提供脂蛋白代谢、健康结果和健康经济学研究方面的博士后奖学金。 这种对高素质人才的培训有望为该国的学术和经济引擎做出贡献。 与国家脂质协会合作的正式培训课程将提供脂蛋白疾病治疗方面的认证。 为成人和儿童患者制定临床实践指南将使临床医生能够将他们的临床实践磨练到最高标准。 通过在加拿大各地举办完善的会议，目的是将新知识整合到加拿大各地的年度会议计划中，并将这些信息传播给执业医师和医疗保健专业人员。