Familiale hypercholesterolemie Canada / Hypercholesterolemie Familiale Canada (FHCanada)

Familiaire hypercholesterolemie (FH) is een genetische lipoproteïne-aandoening die wordt gekenmerkt door verhogingen van low-density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) >95e percentiel voor leeftijd en geslacht. Getroffen personen kunnen klinische manifestaties vertonen (xanthomen, xanthelasma's en premature arcus corneus), hoewel deze manifestaties minder vaak worden gezien bij een vroege diagnose en behandeling. Onbehandeld zal FH leiden tot atherosclerotische cardiovasculaire ziekte (CVD), voornamelijk coronaire hartziekte (CAD). Er zijn ten minste drie geaccepteerde definities voor FH, gebaseerd op absolute LDL-C-waarden (MedPed-criteria), de Simon-Broome-criteria omvatten een vast afkappunt voor LDL-C, de aanwezigheid van DNA-mutaties en xanthomen en de Nederlandse FH-criteria (Nederland).

Er zijn goed ontwikkelde FH-registraties in Nederland, het Verenigd Koninkrijk, Spanje, Frankrijk en de VS, via de nieuw opgerichte US FH Foundation. In het Verenigd Koninkrijk onthulde een rapport over de economische voordelen van de behandeling van FH dat lipidenverlagende statinetherapie zou leiden tot 101 minder cardiovasculaire sterfgevallen/1000 patiënten met behandelde FH. De kostenbesparing van cardiovasculaire gebeurtenissen wordt geschat op meer dan $ 592 miljoen in het VK als alle verwanten van indexgevallen worden geïdentificeerd en behandeld, vergeleken met geen behandeling. Deze cascade-teststrategie is in Nederland met succes toegepast in families van FH-probands met een gedetecteerde mutatie, waardoor statinebehandeling mogelijk is van familieleden met een risico op vroege coronaire hartziekte.

In Canada wordt de ziektelast geschat op ongeveer 120.000 patiënten, gebaseerd op een allelfrequentie van LDL-R-mutaties van 1/311. In de provincie Quebec is de allelfrequentie ongeveer 1/270 en het aantal getroffen personen ongeveer 29.000. Onbehandeld ontwikkelen FH-mannen hart- en vaatziekten (HVZ) in het derde decennium van hun leven en vrouwen in het vierde decennium. Als het vroeg wordt ontdekt en behandeld, is de levensverwachting normaal.

Het doel van dit initiatief is het opzetten van een register van proefpersonen met FH in heel Canada, ontworpen om proefpersonen met FH te identificeren en om de gezondheid en gezondheidszorg te verbeteren. Zeldzame ziekten van het lipoproteïnemetabolisme (weesziekten) zijn ook opgenomen (SMASH-register; Systems and Molecular Approach of Severe Hyperlipidemia). Dit register bevat klinische, biochemische en demografische informatie. Specimens (plasma/serum en DNA) worden verzameld voor biobanking. Het "lokale" gedeelte van het register is beschikbaar voor clinici om de patiëntenzorg te beheren en familieleden te identificeren voor screening en behandeling (cascadescreening). Het Canada-brede register, dat volledig geanonimiseerd is, zal beschikbaar worden gesteld om advies te geven aan huisartsen en ter ondersteuning van collaboratieve studies op het gebied van biomedisch, klinisch, gezondheidsresultaten en gezondheidseconomisch onderzoek. Toegang tot geanonimiseerde gegevens uit het register zal worden gegeven aan onderzoekers, clinici, de biofarmaceutische industrie en de overheid door middel van een collegiaal getoetst proces.

De missie van de Canadian FH Registry is het samenbrengen van een multidisciplinaire groep van artsen, basisonderzoekers en klinische onderzoekers om de zorgverlening aan patiënten met ernstige lipoproteïneaandoeningen, met name FH, te verbeteren en gezamenlijk onderzoek te bevorderen. Onze visie is het creëren van een Canada-breed netwerk van academische klinieken, waarin lipidenspecialisten, endocrinologen en cardiologen worden geïntegreerd om patiënten met de hoogste zorgstandaard te behandelen en een onderzoeksomgeving voor samenwerking te creëren. Met behulp van een "hub and spoke"-model breidt het register zich uit in verschillende gemeenschappen om huisartsen in de eerste lijn te koppelen aan provinciale academische centra. De doelstellingen zijn het verbeteren van de zorg voor patiënten met FH en het terugdringen van hart- en vaatziekten in deze populatie met een hoog risico.

Gezien de brede geografische spreiding van patiënten met FH, bieden we gespecialiseerde zorg volgens het "hub and spoke"-model. De hubs zijn in elke provincie gevestigd in centra die op nationaal niveau erkend zijn voor hun expertise op het gebied van lipoproteïneaandoeningen en met geavanceerde laboratoriumfaciliteiten (medische biochemie, gespecialiseerde testen, ultracentrifugatie, genetische testen). Vanuit deze centra stralen klinieken uit die patiënten met FH behandelen. We stellen een register op drie niveaus voor (lokaal, provinciaal en Canada-breed). De lokale database is nominatief, wordt uitsluitend gebruikt door de kliniek of het centrum en bevat de informatie die door de lokale onderzoekers is verkregen en voor klinische doeleinden wordt gebruikt. De provinciale database is geanonimiseerd en zal worden gebruikt om provinciespecifieke gezondheidsresultaten, het gebruik van hulpbronnen, gezondheidseconomie en vergelijkende epidemiologische/genetische/klinische kenmerken in alle provincies te genereren. De Canadese database is ook anoniem en zal dienen voor het genereren van landelijke statistieken, publieke bewustwording en onderzoekssamenwerkingen.

Alle procedures met betrekking tot het FH-register zijn gestandaardiseerd. De verschillende stappen die verband houden met de opname van patiënten in het FH-register zijn de volgende: proefpersoon met hoog LDL-C, secundaire oorzaken uitgesloten, FH-criteria vervuld, toestemmingsformulier ondertekend, klinische evaluatie, baseline lipidenprofiel, demografische informatie, familiegeschiedenis, longitudinale follow-up (jaarlijkse gegevensverzameling). Als een patiënt een familiegeschiedenis van FH heeft, starten we met cascadescreening. Als aan het begin van het onderzoek niet aan de FH-criteria wordt voldaan, wordt de patiënt gevraagd om in het SMASH-register andere ernstige aandoeningen van het lipidenmetabolisme in te voeren. DNA-isolatie en bankieren wordt alleen op individuele locaties (lokaal) uitgevoerd. Centraal biobankieren is voorlopig niet mogelijk. Het vragenformulier bevat voornamelijk gegevens over de familiegeschiedenis van verhoogde cholesterolwaarden en HVZ, de medische en chirurgische geschiedenis van de patiënt, de fysieke tekenen van FH en het medicatieprofiel van de patiënt.

Het James Hogg Research Centre in het St-Paul's Hospital, UBC, Vancouver levert het iCAPTURE-platform dat wordt gebruikt om de gegevens van de FH Canada Registry vast te leggen. Dit centrum handhaaft beveiliging op meerdere niveaus voor alle database- en computersystemen. De beveiligingsmaatregelen omvatten fysieke toegang tot de rekenfaciliteit en toegang tot de systemen binnen de faciliteit. De serverfaciliteit is een ruimte die toegankelijk is met een elektronische kaart en is uitgerust met videobewaking. Toegang is alleen toegankelijk voor geautoriseerd personeel. Alle opslag op de harde schijf wordt onderhouden op een SAN met gegevensversleuteling. De database maakt gebruik van een Oracle-backend en is voorzien van een firewall en wordt onderhouden in een apart, niet-openbaar netwerk, en is FDA (Amerikaanse Food and Drug Administration), Health Canada, PHIA (Personal Health Information Act) en PIPEDA (Canada Personal Information Protection and Electronic Documents wet) voldoet. Alle gegevens worden geanonimiseerd op basis van op rollen gebaseerde toegang en automatisch geredigeerd binnen de database. Alle gebruikerstoegang wordt geregistreerd. Aan elke patiënt die in de database wordt ingevoerd, wordt een unieke identificatiecode toegewezen, en ouders, broers en zussen en alle eerstegraads familieleden van elke patiënt worden met een afzonderlijke identificatiecode ingevoerd. Volledig anonieme gegevens, zonder enige identificatie, zoals ziekenhuis-ID-nummer, geboortedatum, familierelaties, zullen op basis van behoefte beschikbaar worden gesteld aan onderzoekers, beleidsmakers, overheden en de industrie na indiening van een schriftelijk verzoek en goedkeuring door de Scientific Bestuur in overleg met de Raad van Advies.

Potentiële voordelen Patiënten. Patiënten krijgen toegang tot deskundige zorg op het gebied van lipoproteïne-aandoeningen en CVD-preventie. In veel gevallen kan een optimale behandeling van ernstige hypercholesterolemie het beste worden gegeven door experts in het veld. Ze krijgen toegang tot lopende klinische onderzoeken en nieuwe therapieën. Bovendien zal aan individuele patiënten familiescreening worden aangeboden om getroffen leden te identificeren die baat zouden hebben bij een vroege diagnose en behandeling. De identificatie van nieuwe FH-gevallen door middel van cascadescreening blijkt zowel kosteneffectief te zijn als in overeenstemming te zijn met het doel om gepersonaliseerde geneeskunde te bieden aan patiënten met ernstige lipoproteïneaandoeningen.

Clinici. Het register zal de lokale (d.w.z. kliniek of ziekenhuis) kader om patiënten te diagnosticeren volgens aanvaarde internationale criteria voor FH, om de proefpersonen in de tijd te volgen en om cascadescreening uit te voeren (eerste-, tweede- en derdegraadsverwanten), een kosteneffectieve strategie om potentieel getroffen proefpersonen te screenen. Het register zal clinici ook koppelen aan een netwerk van gespecialiseerde klinieken die de voorkeur geven aan door onderzoekers geïnitieerd onderzoek en deelname aan onderzoeken in meerdere centra. De beschikbaarheid van biobanking zal de opslag van plasma/serum en DNA voor toekomstig onderzoek mogelijk maken.

Biomedische onderzoekers. De identificatie van nieuwe genen voor FH en andere zeldzame lipoproteïneaandoeningen heeft geleid tot een beter begrip van metabole routes en uiteindelijk tot het potentieel voor nieuwe therapeutische doelen. Bovendien kan onderzoek naar gen-gen- en gen-omgevingsinteracties licht werpen op ziektemechanismen. klinisch wetenschappers krijgen de kans om door onderzoekers geïnitieerd onderzoek te ontwikkelen, met behulp van het pan-Canadese register en biobankingbronnen als platform. Onderzoekers op het gebied van gezondheidsuitkomsten en gezondheidseconomisch, sociaal, gender- en etnisch onderzoek krijgen toegang tot de databank in samenwerking met provinciale administratieve databanken.

Biofarmaceutische industrie. De biofarmaceutische industrie krijgt toegang tot een groep lipide-experts in heel Canada, met internationale links, een geharmoniseerde database voor proefpersonen met FH en zeldzame lipoproteïne-aandoeningen. Ze krijgen toegang tot een netwerk van gevestigde klinieken met een uniforme database. Toegang tot de registerdatabase wordt verleend na beoordeling van het voorgenomen onderzoek. Deze gegevens zullen belangrijk zijn bij het bepalen van de gezondheidseconomie.

Regering. Dit initiatief zal de ontwikkeling van klinische praktijkrichtlijnen mogelijk maken, om de toewijzing van middelen naar behoefte te bepalen, de identificatie van zeldzame (weesziekte) lipoproteïneaandoeningen die specifieke technieken vereisen, zoals extracorporale LDL-filtratie voor homozygote FH. Het initiatief zal het kader in staat stellen gezamenlijk onderzoek op te zetten in het kader van het systeem van collegiale toetsing (HSFC, CIHR). Gezondheidsresultaten en gezondheidseconomische studies zullen de toewijzing van middelen en kwaliteitscontrole mogelijk maken. Ten slotte zouden gecentraliseerde genetische tests indien nodig op een kosteneffectieve manier moleculaire diagnostiek kunnen bieden. Dit initiatief zal aansluiten bij het CIHR C-CHANGE initiatief betreffende de harmonisatie van cardiovasculaire preventieve richtlijnen in Canada. Voor zover bekend zijn wij het enige land met geharmoniseerde richtlijnen voor de preventie van hart- en vaatziekten.

Kennisvertaling en training. Individuele academische instellingen met een sterk engagement op het gebied van biomedisch onderzoek zullen opleidingen op bachelor- en masterniveau aanbieden op het gebied van lipiden en lipoproteïnen binnen een landelijke onderzoeksomgeving voor samenwerking. Verschillende centra zullen postdoctorale beurzen aanbieden voor clinici en PhD's op het gebied van lipoproteïnemetabolisme, gezondheidsresultaten en gezondheidseconomisch onderzoek. Deze opleiding van hooggekwalificeerd personeel zal naar verwachting bijdragen aan de academische en economische motor van het land. Een formele training, afgestemd op de National Lipid Association, zal certificering opleveren voor de behandeling van lipoproteïne-aandoeningen. Het opstellen van klinische praktijkrichtlijnen voor volwassen en pediatrische patiënten zal clinici in staat stellen hun klinische praktijk aan te scherpen volgens de hoogste standaard. Door gebruik te maken van gevestigde conferenties in heel Canada, zal het doel zijn nieuwe kennis te integreren in de jaarlijkse conferentieprogramma's in heel Canada en deze informatie te verspreiden onder praktiserende artsen en beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.