沙格列汀+二甲双胍与沙格列汀或二甲双胍单药治疗葡萄糖稳态受损的 PCOS 女性的比较 (BMS-AZPCOS)

多囊卵巢综合征 (PCOS) 治疗的重大变化源于对许多患有这种疾病的女性通过胰腺 ß 细胞在一段时间内过度分泌胰岛素来补偿胰岛素抵抗的理解。 此外，患有 PCOS 的女性具有明显更高的基础胰岛素分泌率、胰岛素清除率降低以及对膳食的分泌反应减弱。 这些患者的餐后反应下降类似于 2 型糖尿病 (DM2) 的 ß 细胞功能障碍，可能是该人群葡萄糖耐量受损发生率增加的原因。 目前的研究表明，采用旨在降低 PCOS 女性胰岛素抵抗和高胰岛素血症的糖尿病管理措施（例如减轻体重和口服抗糖尿病药物）不仅可以改善糖脂代谢，还可以逆转睾酮异常和恢复月经周期。

PCOS 长期治疗的最佳方式应积极影响雄激素合成、性激素结合球蛋白 (SHBG) 的产生、血脂谱、胰岛素敏感性以及包括多毛症和月经周期不规律在内的临床症状。 胰岛素敏感性的改善可能会逆转对 ß 细胞的一些需求并促进葡萄糖耐量的改善。 然而，虽然胰岛素抵抗在 PCOS 患糖尿病的易感性中起着关键作用；胰岛素分泌缺陷似乎也有助于其发展。 对患有 PCOS 的女性的治疗最好也应该不会产生体重增加、低血糖或其他限制性或无法控制的副作用，并保持或增强 ß 细胞功能。

目前，在文献中描述了新的、更有效的预防糖尿病高危人群的方法，包括生活方式改变和药物治疗。 与安慰剂相比，生活方式干预可使 2 型糖尿病的发病率降低 58%，二甲双胍的发病率降低 31%。 在糖尿病前期受试者中使用罗格列酮可使糖尿病发病率降低 60%。 是否应开具药物治疗来预防糖尿病是一个悬而未决的问题，因为等到糖尿病发展后再进行药物治疗可以阻止 β 细胞下降，尽管 β 细胞功能水平低于使用药物进行预防时的水平。 需要研究妊娠糖尿病 (GDM) 妇女的最佳产后和长期健康状况。 最近有相当多的证据表明，基于肠降血糖素的疗法可能有助于预防 DM2。 虽然天然 GLP-1 的半衰期非常短，但持续输注 GLP-1 可改善第一和第二阶段胰岛素分泌，这表明早期 GLP-1 治疗可能会保留患有 IGT 或轻度 DM2 的受试者的 ß 细胞功能。 肠促胰岛素模拟物和蛋白酶二肽基肽酶 (DPP)-4 抑制剂利用肠促胰岛素激素胰高血糖素样肽 (GLP)-1 激素的抗糖尿病特性以高度依赖葡萄糖的方式增加葡萄糖诱导的胰岛素分泌，从而防止 GLP-1 单独引起低血糖。 GLP-1 对内分泌胰岛的其他有益作用是：1) 支持胰岛素原的合成以补充 β 细胞中的胰岛素储备； 2) 当胰岛在有毒环境（葡萄糖毒性、脂肪毒性、细胞毒性细胞因子）中孵育时，降低 β 细胞凋亡率；和 3) 促进具有发育成 β 细胞和 β 细胞系增殖能力的前体细胞分化，并且在整个动物（啮齿动物研究）中，这导致 β 细胞质量在几天或几周内增加。 此外，GLP-1 可以降低胰高血糖素浓度，即诱导 α 细胞再次响应高血糖的抑制作用，同时保持反调节胰高血糖素反应不受干扰，如低血糖的情况。 GLP-1 的其他活动是胃排空减慢，这会减慢餐后营养物质进入循环的速度、食欲下降和较早引起饱腹感，从而导致长期暴露导致体重减轻。 考虑到 DM2 中的 β 细胞功能改善和动物模型中显示的 β 细胞质量增加，DPP-4 的抑制增加了 GLP-1 的浓度并且可能潜在地延缓糖尿病前期的疾病进展。 本提案的目的是比较沙格列汀和二甲双胍联合治疗与沙格列汀和二甲双胍单药治疗 PCOS 和糖尿病前期高血糖（IFG、IGT 或 IFG/IGT）女性的临床、内分泌和代谢效果。 由于第一时相胰岛素分泌异常和内源性葡萄糖生成抑制受损是餐后高血糖和 DM2 发展的主要原因，因此沙格列汀针对这些缺陷的作用以及使葡萄糖波动正常化的作用可能对 PCOS 和受损患者具有临床意义葡萄糖调节。 本研究将评估二甲双胍和沙格列汀 (Kombiglyze XR) 联合治疗与沙格列汀 (Onglyza) 或二甲双胍 XR (Glucophage XR) 单药治疗 16 周期间对血糖和胰岛素作用的影响（禁食、2 小时和平均刺激葡萄糖水平、胰岛素敏感性和分泌）、高雄激素血症（总 T、DHEAS、SHBG 和计算的游离雄激素指数 [FAI]）、心脏代谢标志物（血脂谱、血压）和人体测量值（BMI、腰臀比、 PCOS 和糖尿病前期高血糖患者的绝对体重）