Saxagliptin + metformin ve srovnání se saxagliptinem nebo monoterapií metforminem u žen s PCOS s narušenou homeostázou glukózy (BMS-AZPCOS)

Zásadní změna v léčbě syndromu polycystických ovarií (PCOS) byla iniciována pochopením, že mnoho žen s touto poruchou kompenzuje inzulínovou rezistenci obdobím hypersekrece inzulínu pankreatickými ß-buňkami. Kromě toho mají ženy s PCOS významně vyšší bazální rychlost sekrece inzulínu, sníženou míru clearance inzulínu a oslabené sekreční reakce na jídlo. Snížená postprandiální odpověď u těchto pacientů připomíná dysfunkci ß-buněk u diabetu 2. typu (DM2) a může být odpovědná za zvýšený výskyt poruchy glukózové tolerance v této populaci. Současný výzkum ukázal, že použití postupů léčby diabetu zaměřených na snížení inzulinové rezistence a hyperinzulinémie (jako je redukce hmotnosti a podávání perorálních antidiabetik) u žen s PCOS může nejen zlepšit metabolismus glukózy a lipidů, ale může také zvrátit abnormality testosteronu a obnovit menstruační cykly.

Optimální modalita pro dlouhodobou léčbu PCOS by měla pozitivně ovlivnit syntézu androgenů, produkci globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG), lipidový profil, citlivost na inzulín a klinické příznaky včetně hirsutismu a nepravidelného menstruačního cyklu. Zlepšení citlivosti na inzulín může zvrátit některé požadavky na ß-buňky a podpořit zlepšení glukózové tolerance. Avšak zatímco inzulinová rezistence hraje klíčovou roli v predispozici k diabetu u PCOS; Zdá se, že k jeho rozvoji přispívají také poruchy sekrece inzulínu. Přednostně by terapie u žen s PCOS také neměla vyvolat žádné přibírání na váze, hypoglykémii nebo jiné omezující nebo nezvladatelné vedlejší účinky, stejně jako zachovat nebo zlepšit funkci ß-buněk.

V současné době jsou v literatuře popsány nové, účinnější metody prevence diabetu u skupin s vysokým rizikem této poruchy, které zahrnují jak úpravu životního stylu, tak farmakologickou terapii. Bylo zjištěno, že intervence v oblasti životního stylu snížila výskyt diabetu 2. typu o 58 % a metforminu o 31 % ve srovnání s placebem. Použití rosiglitazonu u jedinců s prediabetem vedlo k 60% snížení incidence diabetu. Zda by měla být předepisována farmakologická terapie pro prevenci diabetu, je otevřenou otázkou vzhledem k tomu, že čekání s přidáním lékové terapie, dokud se diabetes nerozvine, může zastavit pokles β-buněk, i když na nižší úrovni funkce β-buněk, než když se k prevenci používají léky. Pro optimální poporodní a dlouhodobé zdraví žen, které měly gestační diabetes (GDM), jsou zapotřebí studie. Značné nedávné důkazy naznačují, že terapie založené na inkretinech mohou být užitečné pro prevenci DM2. Zatímco nativní GLP-1 má velmi krátký poločas, kontinuální infuze GLP-1 zlepšuje první a druhou fázi sekrece inzulínu, což naznačuje, že časná terapie GLP-1 může zachovat funkci ß-buněk u subjektů s IGT nebo mírným DM2. Inkretinová mimetika a inhibitory proteázy dipeptidyl peptidázy (DPP)-4 využívají antidiabetické vlastnosti inkretinového hormonu, hormonu glukagonu podobného peptidu (GLP)-1 ke zvýšení glukózou indukované sekrece inzulínu vysoce závislým způsobem na glukóze, čímž se zabrání, aby samotný GLP-1 vyvolal hypoglykémii. Další příznivé účinky GLP-1 na endokrinní pankreatické ostrůvky spočívají v tom, že 1) podporuje syntézu proinzulinu k doplnění inzulínových zásob v β-buňkách; 2) snižuje rychlost apoptózy β-buněk, když jsou ostrůvky inkubovány v toxickém prostředí (glukotoxicita, lipotoxicita, cytotoxické cytokiny); a 3) podporuje diferenciaci prekurzorových buněk se schopností vyvinout se do β-buněk a proliferaci β-buněčných linií a u celých zvířat (studie na hlodavcích) to vede ke zvýšení hmoty β-buněk během několika dnů nebo týdnů. Kromě toho může GLP-1 snižovat koncentrace glukagonu, tj. indukovat a-buňky, aby znovu reagovaly na inhibiční účinek hyperglykémie, zatímco reakce kontraregulačního glukagonu zůstávají nenarušené, jako v případě hypoglykémie. Další aktivity GLP-1 jsou zpomalení vyprazdňování žaludku, které zpomaluje vstup živin do oběhu po jídle, snížení chuti k jídlu a dřívější navození sytosti, což vede k redukci hmotnosti při chronické expozici. Inhibice DPP-4 zvyšuje koncentraci GLP-1 a může potenciálně oddálit progresi onemocnění u prediabetu s ohledem na zlepšení funkce β-buněk u DM2 a hmoty β-buněk, které se na zvířecích modelech zvyšují. Cílem předkládaného návrhu je porovnat klinické, endokrinní a metabolické účinky terapie kombinací saxagliptinu a metforminu s monoterapií saxagliptinem a metforminem u žen s PCOS a prediabetickou hyperglykémií (IFG, IGT nebo IFG/IGT). Vzhledem k tomu, že aberantní sekrece inzulínu v první fázi a narušená suprese endogenní produkce glukózy jsou hlavními přispěvateli k postprandiální hyperglykémii a rozvoji DM2, je pravděpodobné, že účinky saxagliptinu zaměřené na tyto defekty a normalizaci odchylek glukózy budou klinicky významné u pacientů s PCOS a zhoršenou regulace glukózy. Tato studie vyhodnotí dopad léčby kombinací metforminu a saxagliptinu (Kombiglyze XR) ve srovnání s monoterapií saxagliptinem (Onglyza) nebo metforminem XR (Glucophage XR) po dobu 16 týdnů na glykémii a účinek inzulínu (nalačno, 2 hodiny a průměrné hladiny stimulované glukózy, citlivost a sekrece inzulínu), hyperandrogenismus (celkový T, DHEAS, SHBG a vypočítaný index volného androgenu [FAI]), kardiometabolické markery (lipidový profil, krevní tlak) a antropometrická měření (BMI, poměr pas: boky, absolutní hmotnosti) u pacientů s PCOS a prediabetickou hyperglykémií