Saxagliptin + Metformin Jämfört med Saxagliptin eller Metformin Monoterapi hos PCOS-kvinnor med nedsatt glukoshomeostas (BMS-AZPCOS)

En stor förändring i behandlingen av polycystiskt ovariesyndrom (PCOS) initierades av insikten att många kvinnor med denna störning kompenserar insulinresistens med en period av hyperutsöndring av insulin från pankreas-ß-cellen. Dessutom har kvinnor med PCOS signifikant högre utsöndringshastigheter för basalinsulin, minskade insulinclearancehastigheter och försvagade sekretoriska svar på måltider. Det minskade postprandiala svaret hos dessa patienter liknar ß-cellsdysfunktionen vid typ 2-diabetes (DM2) och kan förklara den ökade förekomsten av nedsatt glukostolerans i denna population. Aktuell forskning har visat att användningen av diabetesbehandlingsmetoder som syftar till att minska insulinresistens och hyperinsulinemi (såsom viktminskning och administrering av orala antidiabetika) hos kvinnor med PCOS inte bara kan förbättra glukos- och lipidmetabolismen utan kan också vända testosteronavvikelser och återställa menstruationscykler.

Den optimala modaliteten för långtidsbehandling av PCOS bör positivt påverka androgensyntesen, produktionen av könshormonbindande globulin (SHBG), lipidprofilen, insulinkänslighet och kliniska symtom inklusive hirsutism och oregelbundna menstruationscykler. Förbättring av insulinkänslighet kan vända en del av efterfrågan på ß-cellen och främja förbättring av glukostolerans. Men medan insulinresistens spelar en nyckelroll i predispositionen för diabetes vid PCOS; defekter i insulinutsöndringen verkar också bidra till dess utveckling. Företrädesvis bör terapi för kvinnor med PCOS inte heller ge någon viktökning, hypoglykemi eller andra begränsande eller ohanterliga biverkningar samt bevara eller förbättra ß-cellsfunktionen.

För närvarande finns det i litteraturen beskrivna nya, mer effektiva metoder för diabetesprevention i grupper med hög risk för denna störning, vilka involverar både livsstilsförändringar och farmakologiska terapier. Livsstilsintervention visade sig minska förekomsten av typ 2-diabetes med 58 % och metformin med 31 % jämfört med placebo. Användningen av rosiglitazon hos patienter med prediabetes resulterade i en 60 % minskning av diabetesincidensen. Huruvida farmakologisk terapi bör förskrivas för att förebygga diabetes är en öppen fråga med tanke på att väntan med att lägga till läkemedelsbehandling tills diabetes utvecklas kan stoppa β-cellsnedgången, om än på en lägre nivå av β-cellsfunktion än när läkemedel används i förebyggande syfte. Studier behövs för optimal postpartum och långsiktig hälsa hos kvinnor som har haft graviditetsdiabetes (GDM). Betydande nya bevis tyder på att inkretinbaserade terapier kan vara användbara för att förebygga DM2. Medan naturligt GLP-1 har en mycket kort halveringstid, förbättrar kontinuerlig infusion av GLP-1 första och andra fasens insulinsekretion, vilket tyder på att tidig GLP-1-behandling kan bevara ß-cellsfunktionen hos patienter med IGT eller mild DM2. Inkretinmimetika och hämmare av proteaset dipeptidylpeptidas (DPP)-4 använder de antidiabetiska egenskaperna hos inkretinhormonet, glukagonliknande peptid (GLP)-1-hormon för att öka glukosinducerad insulinutsöndring på ett mycket glukosberoende sätt, förhindrar således enbart GLP-1 från att framkalla hypoglykemi. Ytterligare fördelaktiga effekter av GLP-1 på endokrina pankreasöar är att det 1) stödjer syntesen av proinsulin för att fylla på insulindepåer i β-celler; 2) minskar hastigheten för p-cellapoptos när öar inkuberas i en toxisk miljö (glukostoxicitet, lipotoxicitet, cytotoxiska cytokiner); och 3) främjar differentiering av prekursorceller med förmåga att utvecklas till β-celler och proliferation av β-cellinjer, och i hela djur (gnagarstudier) leder detta till en ökad β-cellmassa inom några dagar eller veckor. Vidare kan GLP-1 sänka glukagonkoncentrationer, d.v.s. inducera a-celler att åter svara på den hämmande effekten av hyperglykemi, samtidigt som de motreglerande glukagonsvaren lämnas ostörda, som i fallet med hypoglykemi. Ytterligare aktiviteter av GLP-1 är bromsning av magtömningen, vilket bromsar intaget av näringsämnen i cirkulationen efter måltider, minskad aptit och tidigare induktion av mättnad, vilket leder till viktminskning vid kronisk exponering. Hämning av DPP-4 ökar koncentrationen av GLP-1 och kan potentiellt fördröja sjukdomsprogression i prediabetes med tanke på förbättringen av β-cellsfunktion i DM2 och β-cellmassa som visat sig öka i djurmodeller. Syftet med detta förslag är att jämföra de kliniska, endokrina och metaboliska effekterna av terapi med kombinationssaxagliptin och metformin med saxagliptin och metformin som monoterapi hos kvinnor med PCOS och prediabetisk hyperglykemi (IFG, IGT eller IFG/IGT). Eftersom avvikande insulinutsöndring i första fasen och försämrad suppression av endogen glukosproduktion är viktiga bidragsgivare till postprandial hyperglykemi och utveckling av DM2, är effekterna av saxagliptin för att rikta in sig på dessa defekter och normalisera glukosexkursioner sannolikt kliniskt signifikanta hos patienter med PCOS och nedsatt glukosreglering. Denna studie kommer att utvärdera effekten av behandling med kombination av metformin och saxagliptin (Kombiglyze XR) jämfört med saxagliptin (Onglyza) eller metformin XR (Glucophage XR) monoterapi under en 16-veckorsperiod på glykemi och insulinverkan (fasta, 2 timmar och medelstimulerade glukosnivåer, insulinkänslighet och utsöndring), hyperandrogenism (totalt T, DHEAS, SHBG och beräknat fritt androgenindex [FAI]), kardiometaboliska markörer (lipidprofil, blodtryck) och antropometriska mätningar (BMI, midja: höftförhållande, absolut vikt) hos patienter med PCOS och prediabetisk hyperglykemi