Saxagliptin + Metformin im Vergleich zu Saxagliptin oder Metformin-Monotherapie bei PCOS-Frauen mit beeinträchtigter Glukose-Homöostase (BMS-AZPCOS)

Eine wesentliche Änderung in der Behandlung des polyzystischen Ovarialsyndroms (PCOS) wurde durch die Erkenntnis eingeleitet, dass viele Frauen mit dieser Störung die Insulinresistenz durch eine Phase der Hypersekretion von Insulin durch die ß-Zellen der Bauchspeicheldrüse kompensieren. Darüber hinaus haben Frauen mit PCOS signifikant höhere basale Insulinsekretionsraten, reduzierte Insulinclearanceraten und abgeschwächte sekretorische Reaktionen auf Mahlzeiten. Die verminderte postprandiale Reaktion bei diesen Patienten ähnelt der ß-Zell-Dysfunktion bei Typ-2-Diabetes (DM2) und kann für die erhöhte Inzidenz einer beeinträchtigten Glukosetoleranz in dieser Population verantwortlich sein. Aktuelle Forschungsergebnisse haben gezeigt, dass die Anwendung von Diabetes-Behandlungspraktiken zur Verringerung der Insulinresistenz und Hyperinsulinämie (wie Gewichtsreduktion und die Verabreichung oraler Antidiabetika) bei Frauen mit PCOS nicht nur den Glukose- und Fettstoffwechsel verbessern, sondern auch Testosteronanomalien rückgängig machen kann und Menstruationszyklen wiederherstellen.

Die optimale Modalität für die Langzeitbehandlung von PCOS sollte die Androgensynthese, die Produktion von Sexualhormon-bindendem Globulin (SHBG), das Lipidprofil, die Insulinsensitivität und klinische Symptome wie Hirsutismus und unregelmäßige Menstruationszyklen positiv beeinflussen. Die Verbesserung der Insulinsensitivität kann einen Teil der Anforderungen an die ß-Zellen umkehren und eine Verbesserung der Glukosetoleranz fördern. Während Insulinresistenz jedoch eine Schlüsselrolle bei der Prädisposition für Diabetes bei PCOS spielt; Defekte in der Insulinsekretion scheinen ebenfalls zu seiner Entwicklung beizutragen. Vorzugsweise sollte die Therapie für Frauen mit PCOS auch keine Gewichtszunahme, Hypoglykämie oder andere einschränkende oder unkontrollierbare Nebenwirkungen hervorrufen sowie die ß-Zellfunktion erhalten oder verbessern.

Derzeit werden in der Literatur neue, effizientere Methoden der Diabetesprävention in Gruppen mit einem hohen Risiko für diese Erkrankung beschrieben, die sowohl Lebensstilmodifikationen als auch pharmakologische Therapien umfassen. Es wurde festgestellt, dass eine Lebensstilintervention die Inzidenz von Typ-2-Diabetes um 58 % und Metformin um 31 % im Vergleich zu Placebo reduziert. Die Anwendung von Rosiglitazon bei Patienten mit Prädiabetes führte zu einer Verringerung der Diabetes-Inzidenzrate um 60 %. Ob eine pharmakologische Therapie zur Diabetesprävention verschrieben werden sollte, ist eine offene Frage, da das Warten auf eine zusätzliche medikamentöse Therapie bis zur Entwicklung von Diabetes den Rückgang der β-Zellen aufhalten kann, wenn auch auf einem niedrigeren Niveau der β-Zellfunktion als bei der Verwendung von Medikamenten zur Prävention. Für eine optimale postpartale und langfristige Gesundheit von Frauen mit Gestationsdiabetes (GDM) sind Studien erforderlich. Beträchtliche neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass auf Inkretin basierende Therapien zur Vorbeugung von DM2 nützlich sein können. Während natives GLP-1 eine sehr kurze Halbwertszeit hat, verbessert die kontinuierliche Infusion von GLP-1 die Insulinsekretion der ersten und zweiten Phase, was darauf hindeutet, dass eine frühe GLP-1-Therapie die ß-Zellfunktion bei Patienten mit IGT oder leichtem DM2 erhalten kann. Inkretin-Mimetika und Inhibitoren der Protease Dipeptidylpeptidase (DPP)-4 nutzen die antidiabetischen Eigenschaften des Hormons Inkretin, des Glucagon-like-Peptid (GLP)-1-Hormons, um die Glukose-induzierte Insulinsekretion auf eine stark Glukose-abhängige Weise zu steigern. wodurch verhindert wird, dass GLP-1 allein eine Hypoglykämie hervorruft. Zusätzliche vorteilhafte Wirkungen von GLP-1 auf endokrine Pankreasinseln bestehen darin, dass es 1) die Synthese von Proinsulin unterstützt, um die Insulinspeicher in β-Zellen wieder aufzufüllen; 2) verringert die Rate der β-Zell-Apoptose, wenn Inseln in einer toxischen Umgebung (Glukotoxizität, Lipotoxizität, zytotoxische Zytokine) inkubiert werden; und 3) fördert die Differenzierung von Vorläuferzellen mit der Fähigkeit, sich zu β-Zellen zu entwickeln und die Proliferation von β-Zelllinien, was bei ganzen Tieren (Nagerstudien) innerhalb weniger Tage oder Wochen zu einer erhöhten β-Zellmasse führt. Darüber hinaus kann GLP-1 Glucagonkonzentrationen senken, d. h. α-Zellen veranlassen, erneut auf die inhibitorische Wirkung von Hyperglykämie zu reagieren, während die gegenregulatorischen Glucagonreaktionen ungestört bleiben, wie im Fall von Hypoglykämie. Zusätzliche Aktivitäten von GLP-1 sind die Verlangsamung der Magenentleerung, die den Eintritt von Nährstoffen in den Kreislauf nach den Mahlzeiten verlangsamt, eine Verringerung des Appetits und eine frühere Sättigung, was bei chronischer Exposition zu einer Gewichtsreduktion führt. Die Hemmung von DPP-4 erhöht die Konzentration von GLP-1 und kann möglicherweise das Fortschreiten der Krankheit bei Prädiabetes verzögern, wenn man die Verbesserung der β-Zellfunktion in DM2 und die Zunahme der β-Zellmasse in Tiermodellen berücksichtigt. Das Ziel des vorliegenden Vorschlags ist es, die klinischen, endokrinen und metabolischen Wirkungen einer Therapie mit einer Kombination aus Saxagliptin und Metformin mit einer Saxagliptin- und Metformin-Monotherapie bei Frauen mit PCOS und prädiabetischer Hyperglykämie (IFG, IGT oder IFG/IGT) zu vergleichen. Da eine anormale Insulinsekretion in der ersten Phase und eine gestörte Unterdrückung der endogenen Glukoseproduktion wesentlich zur postprandialen Hyperglykämie und der Entwicklung von DM2 beitragen, sind die Wirkungen von Saxagliptin zur Bekämpfung dieser Defekte und zur Normalisierung von Glukoseausschlägen wahrscheinlich klinisch signifikant bei Patienten mit PCOS und beeinträchtigten Patienten Glukoseregulierung. Diese Studie wird die Auswirkungen der Behandlung mit einer Kombination aus Metformin und Saxagliptin (Kombiglyze XR) im Vergleich zu einer Monotherapie mit Saxagliptin (Onglyza) oder Metformin XR (Glucophage XR) über einen Zeitraum von 16 Wochen auf Glykämie und Insulinwirkung (Nüchtern, 2 Stunden und mittlerer stimulierter Glukosespiegel, Insulinsensitivität und -sekretion), Hyperandrogenismus (Gesamt-T, DHEAS, SHBG und berechneter freier Androgenindex [FAI]), kardiometabolische Marker (Lipidprofil, Blutdruck) und anthropometrische Messungen (BMI, Taillen-Hüft-Verhältnis, absolutes Gewicht) bei Patienten mit PCOS und prädiabetischer Hyperglykämie