Saxagliptine + Metformine in vergelijking met Saxagliptine of Metformine Monotherapie bij PCOS-vrouwen met verminderde glucosehomeostase (BMS-AZPCOS)

Een grote verandering in de behandeling van polycysteus ovariumsyndroom (PCOS) werd geïnitieerd door het besef dat veel vrouwen met deze aandoening de insulineresistentie compenseren met een periode van hypersecretie van insuline door de alvleesklier-ß-cel. Bovendien hebben vrouwen met PCOS significant hogere basale insulinesecretiesnelheden, verminderde insulineklaringssnelheden en verzwakte secretoire reacties op maaltijden. De verminderde postprandiale respons bij deze patiënten lijkt op de ß-celdisfunctie van diabetes type 2 (DM2) en kan de verhoogde incidentie van gestoorde glucosetolerantie in deze populatie verklaren. Huidig ​​​​onderzoek heeft aangetoond dat het gebruik van diabetesmanagementpraktijken gericht op het verminderen van insulineresistentie en hyperinsulinemie (zoals gewichtsvermindering en de toediening van orale antidiabetica) bij vrouwen met PCOS niet alleen het glucose- en lipidenmetabolisme kan verbeteren, maar ook testosteronafwijkingen kan omkeren en menstruatiecyclus herstellen.

De optimale modaliteit voor langdurige behandeling van PCOS zou een positieve invloed moeten hebben op de androgeensynthese, de productie van geslachtshormoonbindend globuline (SHBG), het lipidenprofiel, de insulinegevoeligheid en klinische symptomen, waaronder hirsutisme en onregelmatige menstruatiecycli. Verbetering van de insulinegevoeligheid kan een deel van de belasting van de ß-cel ongedaan maken en een verbetering van de glucosetolerantie bevorderen. Hoewel insulineresistentie een sleutelrol speelt in de aanleg voor diabetes bij PCOS; defecten in de insulinesecretie lijken ook bij te dragen aan de ontwikkeling ervan. Therapie voor vrouwen met PCOS dient bij voorkeur ook geen gewichtstoename, hypoglykemie of andere beperkende of onhandelbare bijwerkingen te veroorzaken en de ß-celfunctie te behouden of te verbeteren.

Momenteel worden in de literatuur nieuwe, efficiëntere methoden beschreven voor diabetespreventie bij groepen met een hoog risico op deze aandoening, waarbij zowel aanpassing van de levensstijl als farmacologische therapieën betrokken zijn. Leefstijlinterventie bleek de incidentie van diabetes type 2 met 58% en metformine met 31% te verminderen in vergelijking met placebo. Het gebruik van rosiglitazon bij proefpersonen met prediabetes resulteerde in een vermindering van 60% van de incidentie van diabetes. Of farmacologische therapie moet worden voorgeschreven voor diabetespreventie is een open vraag, aangezien wachten met het toevoegen van medicamenteuze therapie totdat diabetes zich ontwikkelt, de β-celafname kan stoppen, zij het op een lager niveau van β-celfunctie dan wanneer medicijnen worden gebruikt voor preventie. Er zijn studies nodig voor een optimale gezondheid na de bevalling en op de lange termijn van vrouwen die zwangerschapsdiabetes (GDM) hebben gehad. Aanzienlijk recent bewijs suggereert dat op incretine gebaseerde therapieën nuttig kunnen zijn voor de preventie van DM2. Terwijl native GLP-1 een zeer korte halfwaardetijd heeft, verbetert continue infusie van GLP-1 de insulinesecretie in de eerste en tweede fase, wat suggereert dat vroege GLP-1-therapie de ß-celfunctie kan behouden bij proefpersonen met IGT of milde DM2. Incretine-mimetica en remmers van het protease-dipeptidylpeptidase (DPP)-4 gebruiken de anti-diabetische eigenschappen van het incretinehormoon, het glucagon-achtige peptide (GLP)-1-hormoon om de door glucose geïnduceerde insulinesecretie op een sterk glucoseafhankelijke manier te vergroten. waardoor wordt voorkomen dat alleen GLP-1 hypoglykemie veroorzaakt. Bijkomende gunstige effecten van GLP-1 op endocriene pancreaseilandjes zijn dat het 1) de synthese van pro-insuline ondersteunt om insulinevoorraden in β-cellen aan te vullen; 2) vermindert de snelheid van β-celapoptose wanneer eilandjes worden geïncubeerd in een toxische omgeving (glucotoxiciteit, lipotoxiciteit, cytotoxische cytokines); en 3) bevordert de differentiatie van voorlopercellen met het vermogen om zich te ontwikkelen tot β-cellen en proliferatie van β-cellijnen, en bij hele dieren (knaagdierstudies) leidt dit binnen enkele dagen of weken tot een verhoogde β-celmassa. Bovendien kan GLP-1 glucagonconcentraties verlagen, d.w.z. a-cellen aanzetten om opnieuw te reageren op de remmende werking van hyperglykemie, terwijl de tegenregulerende glucagonreacties ongestoord blijven, zoals in het geval van hypoglykemie. Bijkomende activiteiten van GLP-1 zijn het vertragen van de maaglediging, waardoor de opname van voedingsstoffen in de bloedsomloop na maaltijden wordt vertraagd, een vermindering van de eetlust en het eerder opwekken van verzadiging, wat leidt tot gewichtsvermindering bij chronische blootstelling. Remming van DPP-4 verhoogt de concentratie van GLP-1 en kan mogelijk de ziekteprogressie bij prediabetes vertragen, gezien de verbetering van de β-celfunctie in DM2 en de β-celmassa waarvan is aangetoond dat deze toeneemt in diermodellen. Het doel van dit voorstel is om de klinische, endocriene en metabole effecten van therapie met een combinatie van saxagliptine en metformine te vergelijken met die van saxagliptine en metformine als monotherapie bij vrouwen met PCOS en prediabetische hyperglykemie (IFG, IGT of IFG/IGT). Aangezien afwijkende eerste-fase insulinesecretie en verstoorde onderdrukking van endogene glucoseproductie in belangrijke mate bijdragen aan postprandiale hyperglykemie en de ontwikkeling van DM2, is het waarschijnlijk dat de effecten van saxagliptine om deze defecten aan te pakken en glucoseschommelingen te normaliseren klinisch significant zijn bij patiënten met PCOS en verminderde glucose regulatie. Deze studie zal het effect evalueren van behandeling met een combinatie van metformine en saxagliptine (Kombiglyze XR) in vergelijking met saxagliptine (Onglyza) of metformine XR (Glucophage XR) monotherapie gedurende een periode van 16 weken op glycemie en insulinewerking (vasten, 2 uur, en gemiddelde gestimuleerde glucosespiegels, insulinegevoeligheid en -secretie), hyperandrogenisme (totaal T, DHEAS, SHBG en berekende vrije androgeenindex [FAI]), cardiometabolische markers (lipidenprofiel, bloeddruk) en antropometrische metingen (BMI, taille: heupverhouding, absoluut gewicht) bij patiënten met PCOS en prediabetische hyperglycemie