Saksagliptiini + metformiini verrattuna saksagliptiini- tai metformiinimonoterapiaan PCOS-naisilla, joilla on heikentynyt glukoosihomeostaasi (BMS-AZPCOS)

Suuren muutoksen munasarjojen monirakkulatautioireyhtymän (PCOS) hoidossa aloitti ymmärrys siitä, että monet tätä sairautta sairastavat naiset kompensoivat insuliiniresistenssiä haiman ß-solujen insuliinin liikaerityksen jaksolla. Lisäksi naisilla, joilla on PCOS, on huomattavasti korkeampi perusinsuliinin eritysnopeus, alentunut insuliinin puhdistuma ja heikentyneet eritysvasteet aterioiden yhteydessä. Näillä potilailla alentunut aterian jälkeinen vaste muistuttaa tyypin 2 diabeteksen (DM2) ß-solujen toimintahäiriötä ja saattaa selittää heikentyneen glukoositoleranssin lisääntyneen ilmaantuvuuden tässä populaatiossa. Nykyiset tutkimukset ovat osoittaneet, että insuliiniresistenssin ja hyperinsulinemian vähentämiseen tähtäävien diabeteksen hallintakäytäntöjen käyttö (kuten painonpudotus ja suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden antaminen) naisilla, joilla on PCOS, ei ainoastaan ​​voi parantaa glukoosi- ja rasva-aineenvaihduntaa, vaan myös kääntää testosteronin poikkeavuuksia ja palauttaa kuukautiskierrot.

Optimaalisen menetelmän PCOS:n pitkäaikaiseen hoitoon pitäisi vaikuttaa positiivisesti androgeenisynteesiin, sukupuolihormoneja sitovan globuliinin (SHBG) tuotantoon, lipidiprofiiliin, insuliiniherkkyyteen ja kliinisiin oireisiin, mukaan lukien hirsutismi ja epäsäännölliset kuukautiskierrot. Insuliiniherkkyyden paraneminen voi kääntää osan ß-solujen tarpeesta ja edistää glukoositoleranssin paranemista. Vaikka insuliiniresistenssillä on kuitenkin keskeinen rooli diabetekselle alttiudessa PCOS:ssä; insuliinin erityksen puutteet näyttävät myös myötävaikuttavan sen kehittymiseen. Edullisesti PCOS-potilaiden hoito ei myöskään saa aiheuttaa painonnousua, hypoglykemiaa tai muita rajoittavia tai hallitsemattomia sivuvaikutuksia sekä säilyttää tai parantaa ß-solujen toimintaa.

Tällä hetkellä kirjallisuudessa on kuvattu uusia, tehokkaampia diabeteksen ehkäisymenetelmiä ryhmissä, joilla on suuri riski sairastua tähän sairauteen, jotka sisältävät sekä elämäntapojen muuttamisen että farmakologisia hoitoja. Elintapainterventioiden havaittiin vähentävän tyypin 2 diabeteksen ilmaantuvuutta 58 % ja metformiinin 31 % lumelääkkeeseen verrattuna. Rosiglitatsonin käyttö potilailla, joilla oli esidiabetes, pienensi diabeteksen ilmaantuvuutta 60 %. Se, pitäisikö diabeteksen ehkäisyyn määrätä lääkehoitoa, on avoin kysymys, koska lääkehoidon lisäämisen odottaminen diabeteksen kehittymiseen voi pysäyttää β-solujen vähenemisen, vaikkakin β-solujen toiminnan alemman tasolla kuin käytettäessä lääkkeitä ehkäisyyn. Tutkimuksia tarvitaan optimaalisen synnytyksen jälkeisen ja pitkäaikaisen terveyden saavuttamiseksi naisilla, joilla on ollut raskausdiabetes (GDM). Viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että inkretiinipohjaiset hoidot voivat olla hyödyllisiä DM2:n ehkäisyssä. Kun natiivi GLP-1:n puoliintumisaika on hyvin lyhyt, GLP-1:n jatkuva infuusio parantaa ensimmäisen ja toisen vaiheen insuliinin eritystä, mikä viittaa siihen, että varhainen GLP-1-hoito voi säilyttää ß-solujen toiminnan potilailla, joilla on IGT tai lievä DM2. Inkretiinimimeetit ja proteaasidipeptidyylipeptidaasi (DPP)-4:n estäjät käyttävät inkretiinihormonin, glukagonin kaltaisen peptidin (GLP)-1 -hormonin, diabeteksen vastaisia ​​ominaisuuksia lisäämään glukoosin aiheuttamaa insuliinin eritystä erittäin glukoosiriippuvaisella tavalla. täten estää GLP-1:tä yksinään aiheuttamasta hypoglykemiaa. GLP-1:n muita hyödyllisiä vaikutuksia endokriinisiin haiman saarekkeisiin ovat, että se 1) tukee proinsuliinin synteesiä täydentämään insuliinivarastoja β-soluissa; 2) vähentää p-solujen apoptoosin nopeutta, kun saarekkeita inkuboidaan toksisessa ympäristössä (glukotoksisuus, lipotoksisuus, sytotoksiset sytokiinit); ja 3) edistää esiastesolujen erilaistumista ja kykyä kehittyä β-soluiksi ja p-solulinjojen proliferaatiota, ja kokonaisilla eläimillä (jyrsijätutkimukset) tämä johtaa lisääntyneeseen β-solumassaan muutamassa päivässä tai viikossa. Lisäksi GLP-1 voi alentaa glukagonipitoisuuksia, ts. indusoida a-solut reagoimaan uudelleen hyperglykemian estävään toimintaan jättäen samalla glukagonin vastasäätelyvasteet häiriintymättömiksi, kuten hypoglykemian tapauksessa. GLP-1:n lisätoimintoja ovat mahalaukun tyhjenemisen hidastaminen, mikä hidastaa ravintoaineiden pääsyä verenkiertoon aterioiden jälkeen, ruokahalun väheneminen ja aikaisempi kylläisyyden tunteen induktio, mikä johtaa painon laskuun kroonisessa altistumisessa. DPP-4:n esto lisää GLP-1:n konsentraatiota ja voi mahdollisesti viivästyttää taudin etenemistä esidiabeteksessa, kun otetaan huomioon β-solutoiminnan paraneminen DM2:ssa ja p-solumassa, jonka on osoitettu lisääntyvän eläinmalleissa. Tämän ehdotuksen tavoitteena on verrata saksagliptiinin ja metformiinin yhdistelmähoidon kliinisiä, endokriinisiä ja metabolisia vaikutuksia saksagliptiinin ja metformiinin monoterapiaan naisilla, joilla on PCOS ja prediabeettinen hyperglykemia (IFG, IGT tai IFG/IGT). Koska poikkeava ensimmäisen vaiheen insuliinin eritys ja heikentynyt endogeenisen glukoosituotannon suppressio vaikuttavat merkittävästi aterian jälkeiseen hyperglykemiaan ja DM2:n kehittymiseen, saksagliptiinin vaikutukset näihin vaurioihin kohdistamisessa ja glukoosikierron normalisoimisessa ovat todennäköisesti kliinisesti merkittäviä potilailla, joilla on PCOS ja heikentynyt toiminta. glukoosin säätely. Tässä tutkimuksessa arvioidaan metformiinin ja saksagliptiinin yhdistelmähoidon (Kombiglyze XR) vaikutusta glykemiaan ja insuliinin vaikutukseen (paasto, 2 tuntia ja keskimääräiset stimuloidut glukoositasot, insuliiniherkkyys ja -eritys), hyperandrogenismi (kokonais-T, DHEAS, SHBG ja laskettu vapaa androgeeniindeksi [FAI]), kardiometaboliset markkerit (lipidiprofiili, verenpaine) ja antropometriset mittaukset (BMI, vyötärön ja lonkan suhde, absoluuttinen paino) potilailla, joilla on PCOS ja prediabeettinen hyperglykemia