Saxagliptin + Metformin sammenlignet med saxagliptin eller metformin monoterapi hos PCOS-kvinder med nedsat glukosehomeostase (BMS-AZPCOS)

En større ændring i behandlingen af ​​polycystisk ovariesyndrom (PCOS) blev initieret af forståelsen af, at mange kvinder med denne lidelse kompenserer insulinresistens med en periode med hypersekretion af insulin fra pancreas-ß-cellen. Derudover har kvinder med PCOS signifikant højere sekretionshastigheder for basal insulin, reducerede insulinclearancehastigheder og svækkede sekretoriske reaktioner på måltider. Det nedsatte postprandiale respons hos disse patienter ligner ß-celledysfunktionen ved type 2-diabetes (DM2) og kan forklare den øgede forekomst af nedsat glukosetolerance i denne population. Aktuel forskning har vist, at brugen af ​​diabetesbehandlingspraksis rettet mod at reducere insulinresistens og hyperinsulinemi (såsom vægtreduktion og administration af orale antidiabetiske lægemidler) hos kvinder med PCOS ikke kun kan forbedre glukose- og lipidmetabolismen, men kan også vende testosteronabnormiteter og genoprette menstruationscyklusser.

Den optimale modalitet til langtidsbehandling af PCOS bør have en positiv indflydelse på androgensyntese, kønshormonbindende globulin (SHBG) produktion, lipidprofilen, insulinfølsomhed og kliniske symptomer inklusive hirsutisme og uregelmæssige menstruationscyklusser. Forbedring af insulinfølsomhed kan vende noget af efterspørgslen på ß-cellen og fremme forbedring af glukosetolerance. Men mens insulinresistens spiller en nøglerolle i dispositionen for diabetes ved PCOS; defekter i insulinsekretion synes også at bidrage til dets udvikling. Fortrinsvis bør terapi til kvinder med PCOS heller ikke give vægtøgning, hypoglykæmi eller andre begrænsende eller uoverskuelige bivirkninger samt bevare eller forbedre ß-cellefunktionen.

I øjeblikket er der i litteraturen beskrevet nye, mere effektive metoder til diabetesforebyggelse i grupper med høj risiko for denne lidelse, som involverer både livsstilsændringer og farmakologiske terapier. Livsstilsintervention viste sig at reducere forekomsten af ​​type 2-diabetes med 58 % og metformin med 31 % sammenlignet med placebo. Anvendelse af rosiglitazon hos personer med prædiabetes resulterede i en 60 % reduktion af forekomsten af ​​diabetes. Hvorvidt farmakologisk terapi bør ordineres til diabetesforebyggelse er et åbent spørgsmål, da det at vente med at tilføje lægemiddelbehandling, indtil diabetes udvikler sig, kan standse β-cellefald, omend på et lavere niveau af β-cellefunktion, end når medicin bruges til forebyggelse. Undersøgelser er nødvendige for optimal postpartum og langsigtet sundhed hos kvinder, der har haft svangerskabsdiabetes (GDM). Betydelige nylige beviser tyder på, at inkretinbaserede terapier kan være nyttige til forebyggelse af DM2. Mens naturligt GLP-1 har en meget kort halveringstid, forbedrer kontinuerlig infusion af GLP-1 første og anden fase insulinsekretion, hvilket tyder på, at tidlig GLP-1-behandling kan bevare ß-cellefunktionen hos personer med IGT eller mild DM2. Inkretinmimetika og inhibitorer af proteasen dipeptidyl peptidase (DPP)-4 bruger de antidiabetiske egenskaber af inkretinhormonet, glucagon-lignende peptid (GLP)-1 hormon til at øge glucose-induceret insulinsekretion på en meget glucoseafhængig måde. således forhindrer GLP-1 alene i at fremkalde hypoglykæmi. Yderligere gavnlige virkninger af GLP-1 på endokrine pancreas-øer er, at det 1) understøtter syntesen af ​​proinsulin for at genopbygge insulinlagrene i β-celler; 2) reducerer hastigheden af ​​β-celle-apoptose, når øer inkuberes i et toksisk miljø (glucotoksicitet, lipotoksicitet, cytotoksiske cytokiner); og 3) fremmer differentiering af precursorceller med evnen til at udvikle sig til β-celler og proliferation af β-cellelinjer, og i hele dyr (gnaverundersøgelser) fører dette til en øget β-cellemasse inden for få dage eller uger. Ydermere kan GLP-1 sænke glucagonkoncentrationer, dvs. inducere a-celler til at reagere igen på den hæmmende virkning af hyperglykæmi, samtidig med at de modregulerende glukagonresponser efterlades uforstyrrede, som i tilfældet med hypoglykæmi. Yderligere aktiviteter af GLP-1 er deceleration af gastrisk tømning, som bremser indtrængen af ​​næringsstoffer i kredsløbet efter måltider, en reduktion i appetit og tidligere induktion af mæthed, hvilket fører til vægttab ved kronisk eksponering. Hæmning af DPP-4 øger koncentrationen af ​​GLP-1 og kan potentielt forsinke sygdomsprogression i prædiabetes i betragtning af β-cellefunktionsforbedringen i DM2 og β-cellemasse, der er vist at stige i dyremodeller. Formålet med dette forslag er at sammenligne de kliniske, endokrine og metaboliske virkninger af terapi med kombination af saxagliptin og metformin med saxagliptin og metformin monoterapi hos kvinder med PCOS og prædiabetisk hyperglykæmi (IFG, IGT eller IFG/IGT). Da afvigende insulinsekretion i første fase og svækket undertrykkelse af endogen glukoseproduktion er væsentlige bidragydere til postprandial hyperglykæmi og udvikling af DM2, er virkningerne af saxagliptin for at målrette disse defekter og normalisere glukoseudsving sandsynligvis klinisk signifikant hos patienter med PCOS og svækket regulering af glukose. Denne undersøgelse vil evaluere virkningen af ​​behandling med kombination af metformin og saxagliptin (Kombiglyze XR) sammenlignet med saxagliptin (Onglyza) eller metformin XR (Glucophage XR) monoterapi over en 16-ugers periode på glykæmi og insulinvirkning (faste, 2 timer og gennemsnitlige stimulerede glukoseniveauer, insulinfølsomhed og sekretion), hyperandrogenisme (total T, DHEAS, SHBG og beregnet frit androgenindeks [FAI]), kardiometaboliske markører (lipidprofil, blodtryk) og antropometriske målinger (BMI, talje: hofteforhold, absolut vægt) hos patienter med PCOS og prædiabetisk hyperglykæmi