Saksagliptyna + metformina w porównaniu z monoterapią saksagliptyną lub metforminą u kobiet z PCOS z zaburzoną homeostazą glukozy (BMS-AZPCOS)

Główna zmiana w leczeniu zespołu policystycznych jajników (PCOS) została zapoczątkowana zrozumieniem, że wiele kobiet z tym zaburzeniem kompensuje oporność na insulinę okresem nadmiernego wydzielania insuliny przez komórki β trzustki. Ponadto kobiety z PCOS mają znacznie wyższe podstawowe wskaźniki wydzielania insuliny, zmniejszone wskaźniki klirensu insuliny i osłabione odpowiedzi sekrecyjne na posiłki. Zmniejszona odpowiedź poposiłkowa u tych pacjentów przypomina dysfunkcję komórek β w cukrzycy typu 2 (DM2) i może odpowiadać za zwiększoną częstość występowania upośledzonej tolerancji glukozy w tej populacji. Obecne badania wykazały, że stosowanie praktyk zarządzania cukrzycą ukierunkowanych na zmniejszenie insulinooporności i hiperinsulinemii (takich jak redukcja masy ciała i podawanie doustnych leków przeciwcukrzycowych) u kobiet z PCOS może nie tylko poprawić metabolizm glukozy i lipidów, ale także odwrócić nieprawidłowości testosteronu i przywrócić cykle menstruacyjne.

Optymalny sposób długotrwałego leczenia PCOS powinien pozytywnie wpływać na syntezę androgenów, produkcję globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), profil lipidowy, wrażliwość na insulinę oraz objawy kliniczne, w tym hirsutyzm i nieregularne cykle miesiączkowe. Poprawa wrażliwości na insulinę może odwrócić część zapotrzebowania na komórki β i sprzyjać poprawie tolerancji glukozy. Jednakże, podczas gdy insulinooporność odgrywa kluczową rolę w predyspozycjach do cukrzycy w PCOS; defekty wydzielania insuliny również wydają się przyczyniać do jej rozwoju. Preferowane jest, aby terapia kobiet z PCOS nie powodowała przyrostu masy ciała, hipoglikemii ani innych ograniczających lub niemożliwych do opanowania skutków ubocznych, a także zachowywała lub wzmacniała funkcję komórek ß.

Obecnie w piśmiennictwie opisywane są nowe, skuteczniejsze metody profilaktyki cukrzycy w grupach wysokiego ryzyka wystąpienia tego zaburzenia, obejmujące zarówno modyfikację stylu życia, jak i terapie farmakologiczne. Stwierdzono, że interwencja w styl życia zmniejsza częstość występowania cukrzycy typu 2 o 58%, a metformina o 31% w porównaniu z placebo. Zastosowanie rozyglitazonu u osób ze stanem przedcukrzycowym skutkowało zmniejszeniem częstości występowania cukrzycy o 60%. Kwestia, czy leczenie farmakologiczne powinno być przepisywane w profilaktyce cukrzycy, jest kwestią otwartą, biorąc pod uwagę, że czekanie z dodaniem farmakoterapii do czasu rozwoju cukrzycy może zatrzymać spadek liczby komórek β, chociaż na niższym poziomie funkcji komórek β niż w przypadku stosowania leków w profilaktyce. Potrzebne są badania dla optymalnego zdrowia poporodowego i długoterminowego kobiet, które chorowały na cukrzycę ciążową (GDM). Niedawne znaczące dowody sugerują, że terapie oparte na inkretynach mogą być przydatne w zapobieganiu DM2. Podczas gdy natywny GLP-1 ma bardzo krótki okres półtrwania, ciągły wlew GLP-1 poprawia wydzielanie insuliny w pierwszej i drugiej fazie, co sugeruje, że wczesna terapia GLP-1 może zachować funkcję komórek ß u pacjentów z IGT lub łagodną DM2. Mimetyki inkretyny i inhibitory proteazy dipeptydylopeptydazy (DPP)-4 wykorzystują przeciwcukrzycowe właściwości hormonu inkretyny, hormonu peptydu glukagonopodobnego (GLP)-1, w celu zwiększenia wydzielania insuliny indukowanego glukozą w sposób wysoce zależny od glukozy, zapobiegając w ten sposób wywoływaniu hipoglikemii przez sam GLP-1. Dodatkowym korzystnym działaniem GLP-1 na endokrynne wysepki trzustkowe jest to, że 1) wspomaga syntezę proinsuliny w celu uzupełnienia zapasów insuliny w komórkach β; 2) zmniejsza szybkość apoptozy komórek β, gdy wysepki są inkubowane w toksycznym środowisku (glukotoksyczność, lipotoksyczność, cytotoksyczne cytokiny); oraz 3) promuje różnicowanie komórek prekursorowych ze zdolnością do rozwoju w komórki β i proliferację linii komórek β, aw przypadku całych zwierząt (badania na gryzoniach) prowadzi to do zwiększenia masy komórek β w ciągu kilku dni lub tygodni. Ponadto GLP-1 może obniżać stężenia glukagonu, tj. indukować komórki α do ponownej odpowiedzi na hamujące działanie hiperglikemii, pozostawiając niezakłócone kontrregulacyjne odpowiedzi glukagonu, jak w przypadku hipoglikemii. Dodatkowe działania GLP-1 to spowolnienie opróżniania żołądka, co spowalnia wprowadzanie składników odżywczych do krążenia po posiłkach, zmniejszenie apetytu i wcześniejsze wywołanie sytości, co przy przewlekłym narażeniu prowadzi do redukcji masy ciała. Hamowanie DPP-4 zwiększa stężenie GLP-1 i może potencjalnie opóźniać postęp choroby w stanie przedcukrzycowym, biorąc pod uwagę poprawę funkcji komórek β w DM2 i wzrost masy komórek β, jak wykazano w modelach zwierzęcych. Celem niniejszej propozycji jest porównanie klinicznych, endokrynologicznych i metabolicznych efektów leczenia skojarzonego saksagliptyną i metforminą z monoterapią saksagliptyną i metforminą u kobiet z PCOS i hiperglikemią przedcukrzycową (IFG, IGT lub IFG/IGT). Ponieważ nieprawidłowe wydzielanie insuliny w pierwszej fazie i upośledzone hamowanie endogennej produkcji glukozy są głównymi czynnikami przyczyniającymi się do hiperglikemii poposiłkowej i rozwoju DM2, wpływ saksagliptyny na te defekty i normalizację wahań glukozy prawdopodobnie będzie klinicznie istotny u pacjentek z PCOS i zaburzeniami czynności nerek. regulacja glukozy. W badaniu tym zostanie oceniony wpływ leczenia skojarzonego metforminą i saksagliptyną (Kombiglyze XR) w porównaniu z monoterapią saksagliptyną (Onglyza) lub metforminą XR (Glucophage XR) w okresie 16 tygodni na glikemię i działanie insuliny (na czczo, 2 godz. średnie stężenie glukozy po stymulacji, wrażliwość na insulinę i wydzielanie insuliny), hiperandrogenizm (Tcałkowita T, DHEAS, SHBG i wyliczony indeks wolnych androgenów [FAI]), markery kardiometaboliczne (profil lipidowy, ciśnienie krwi) oraz pomiary antropometryczne (BMI, stosunek talii do bioder, masy bezwzględnej) u pacjentek z PCOS i hiperglikemią w stanie przedcukrzycowym