Saxagliptin + metformina rispetto a saxagliptin o metformina in monoterapia nelle donne con PCOS con compromissione dell'omeostasi del glucosio (BMS-AZPCOS)

Un importante cambiamento nel trattamento della sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) è stato avviato dalla consapevolezza che molte donne con questo disturbo compensano l'insulino-resistenza con un periodo di ipersecrezione di insulina da parte delle cellule beta pancreatiche. Inoltre, le donne con PCOS hanno tassi di secrezione di insulina basale significativamente più elevati, tassi di clearance dell'insulina ridotti e risposte secretorie attenuate ai pasti. La diminuzione della risposta postprandiale in questi pazienti assomiglia alla disfunzione delle cellule beta del diabete di tipo 2 (DM2) e può spiegare l'aumentata incidenza di ridotta tolleranza al glucosio in questa popolazione. La ricerca attuale ha dimostrato che l'uso di pratiche di gestione del diabete volte a ridurre l'insulino-resistenza e l'iperinsulinemia (come la riduzione del peso e la somministrazione di farmaci antidiabetici orali) nelle donne con PCOS può non solo migliorare il metabolismo del glucosio e dei lipidi, ma può anche invertire le anomalie del testosterone e ripristinare i cicli mestruali.

La modalità ottimale per il trattamento a lungo termine della PCOS dovrebbe influenzare positivamente la sintesi degli androgeni, la produzione di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), il profilo lipidico, la sensibilità all'insulina e i sintomi clinici tra cui irsutismo e cicli mestruali irregolari. Il miglioramento della sensibilità all'insulina può invertire parte della domanda sulle cellule beta e promuovere il miglioramento della tolleranza al glucosio. Tuttavia, mentre l'insulino-resistenza gioca un ruolo chiave nella predisposizione al diabete nella PCOS; anche i difetti nella secrezione di insulina sembrano contribuire al suo sviluppo. Preferibilmente la terapia per le donne con PCOS non dovrebbe produrre alcun aumento di peso, ipoglicemia o altri effetti collaterali limitanti o ingestibili, nonché preservare o migliorare la funzione delle cellule beta.

Attualmente, in letteratura, sono descritti nuovi metodi più efficaci di prevenzione del diabete in gruppi ad alto rischio di questo disturbo, che prevedono sia modifiche dello stile di vita che terapie farmacologiche. È stato riscontrato che l'intervento sullo stile di vita riduce l'incidenza del diabete di tipo 2 del 58% e la metformina del 31% rispetto al placebo. L'uso di rosiglitazone in soggetti con prediabete ha determinato una riduzione del 60% del tasso di incidenza del diabete. Se la terapia farmacologica debba essere prescritta per la prevenzione del diabete è una questione aperta, dato che l'attesa di aggiungere la terapia farmacologica fino allo sviluppo del diabete può arrestare il declino delle cellule beta, anche se a un livello inferiore della funzione delle cellule beta rispetto a quando i farmaci vengono utilizzati per la prevenzione. Sono necessari studi per una salute postpartum ottimale ea lungo termine delle donne che hanno avuto il diabete gestazionale (GDM). Numerose evidenze recenti suggeriscono che le terapie a base di incretine possono essere utili per la prevenzione del DM2. Mentre il GLP-1 nativo ha un'emivita molto breve, l'infusione continua di GLP-1 migliora la secrezione di insulina di prima e seconda fase, suggerendo che la terapia precoce con GLP-1 può preservare la funzione delle cellule beta nei soggetti con IGT o DM2 lieve. I mimetici delle incretine e gli inibitori della proteasi dipeptidil peptidasi (DPP)-4 utilizzano le proprietà antidiabetiche dell'ormone incretina, il peptide simile al glucagone (GLP)-1 per aumentare la secrezione di insulina indotta dal glucosio in modo altamente glucosio-dipendente, impedendo così al GLP-1 da solo di provocare ipoglicemia. Ulteriori effetti benefici del GLP-1 sulle isole pancreatiche endocrine sono che 1) supporta la sintesi di proinsulina per ricostituire le riserve di insulina nelle cellule beta; 2) riduce il tasso di apoptosi delle cellule β quando le isole vengono incubate in un ambiente tossico (glucotossicità, lipotossicità, citochine citotossiche); e 3) promuove la differenziazione delle cellule precursori con la capacità di svilupparsi in cellule beta e la proliferazione di linee cellulari beta, e in animali interi (studi sui roditori), questo porta ad un aumento della massa delle cellule beta entro pochi giorni o settimane. Inoltre, il GLP-1 può abbassare le concentrazioni di glucagone, cioè indurre le cellule α a rispondere nuovamente all'azione inibitoria dell'iperglicemia, lasciando indisturbate le risposte controregolatorie del glucagone, come nel caso dell'ipoglicemia. Ulteriori attività del GLP-1 sono la decelerazione dello svuotamento gastrico, che rallenta l'ingresso dei nutrienti nella circolazione dopo i pasti, una riduzione dell'appetito e una precoce induzione della sazietà, che porta alla riduzione del peso con l'esposizione cronica. L'inibizione di DPP-4 aumenta la concentrazione di GLP-1 e può potenzialmente ritardare la progressione della malattia nel prediabete considerando il miglioramento della funzione delle cellule beta nel DM2 e la massa delle cellule beta mostrata aumentare nei modelli animali. L'obiettivo della presente proposta è confrontare gli effetti clinici, endocrini e metabolici della terapia con l'associazione saxagliptin e metformina rispetto alla monoterapia con saxagliptin e metformina in donne con PCOS e iperglicemia prediabetica (IFG, IGT o IFG/IGT). Poiché la secrezione aberrante di insulina nella prima fase e l'alterata soppressione della produzione endogena di glucosio contribuiscono in modo determinante all'iperglicemia postprandiale e allo sviluppo di DM2, è probabile che gli effetti di saxagliptin nel colpire questi difetti e normalizzare le escursioni glicemiche siano clinicamente significativi nei pazienti con PCOS e alterata regolazione del glucosio. Questo studio valuterà l'impatto del trattamento con la combinazione di metformina e saxagliptin (Kombiglyze XR) rispetto alla monoterapia con saxagliptin (Onglyza) o metformina XR (Glucophage XR) per un periodo di 16 settimane sulla glicemia e sull'azione dell'insulina (digiuno, 2 ore e livelli medi stimolati di glucosio, sensibilità e secrezione insulinica), iperandrogenismo (T totale, DHEAS, SHBG e indice androgeno libero calcolato [FAI]), marcatori cardiometabolici (profilo lipidico, pressione arteriosa) e misurazioni antropometriche (BMI, rapporto vita:fianchi, peso assoluto) in pazienti con PCOS e iperglicemia prediabetica