Saksagliptin + Metformin sammenlignet med saksagliptin eller metformin monoterapi hos PCOS kvinner med nedsatt glukosehomeostase (BMS-AZPCOS)

En stor endring i behandlingen av polycystisk ovariesyndrom (PCOS) ble initiert av forståelsen av at mange kvinner med denne lidelsen kompenserer insulinresistens med en periode med hypersekresjon av insulin fra pankreas-ß-cellen. I tillegg har kvinner med PCOS betydelig høyere sekresjonshastigheter for basal insulin, redusert insulinclearance rate og svekket sekretorisk respons på måltider. Den reduserte postprandiale responsen hos disse pasientene ligner ß-celledysfunksjonen ved type 2 diabetes (DM2) og kan forklare den økte forekomsten av nedsatt glukosetoleranse i denne populasjonen. Nåværende forskning har vist at bruk av diabetesbehandlingspraksis rettet mot å redusere insulinresistens og hyperinsulinemi (som vektreduksjon og administrering av orale antidiabetika) hos kvinner med PCOS ikke bare kan forbedre glukose- og lipidmetabolismen, men kan også reversere testosteronavvik og gjenopprette menstruasjonssykluser.

Den optimale modaliteten for langtidsbehandling av PCOS bør positivt påvirke androgensyntese, produksjon av kjønnshormonbindende globulin (SHBG), lipidprofilen, insulinfølsomhet og kliniske symptomer inkludert hirsutisme og uregelmessige menstruasjonssykluser. Forbedring av insulinfølsomhet kan reversere noe av behovet til ß-cellen og fremme forbedring av glukosetoleranse. Men mens insulinresistens spiller en nøkkelrolle i predisposisjonen for diabetes ved PCOS; defekter i insulinsekresjon ser også ut til å bidra til utviklingen. Fortrinnsvis bør terapi for kvinner med PCOS heller ikke gi vektøkning, hypoglykemi eller andre begrensende eller uhåndterbare bivirkninger, samt bevare eller forbedre ß-cellefunksjonen.

For tiden er det i litteraturen beskrevet nye, mer effektive metoder for diabetesforebygging i grupper med høy risiko for denne lidelsen, som involverer både livsstilsendringer og farmakologiske terapier. Livsstilsintervensjon ble funnet å redusere forekomsten av type 2 diabetes med 58 % og metformin med 31 % sammenlignet med placebo. Bruk av rosiglitazon hos personer med prediabetes resulterte i en 60 % reduksjon av forekomsten av diabetes. Hvorvidt farmakologisk behandling bør foreskrives for diabetesforebygging er et åpent spørsmål gitt at å vente med å legge til medikamentell behandling til diabetes utvikler seg kan stoppe β-cellefall, om enn på et lavere nivå av β-cellefunksjon enn når medisiner brukes for forebygging. Studier er nødvendig for optimal postpartum og langsiktig helse hos kvinner som har hatt svangerskapsdiabetes (GDM). Betydelig nyere bevis tyder på at inkretinbaserte terapier kan være nyttige for forebygging av DM2. Mens naturlig GLP-1 har en svært kort halveringstid, forbedrer kontinuerlig infusjon av GLP-1 første og andre fase insulinsekresjon, noe som tyder på at tidlig GLP-1-behandling kan bevare ß-cellefunksjonen hos personer med IGT eller mild DM2. Inkretinmimetika og hemmere av proteasen dipeptidylpeptidase (DPP)-4 bruker de antidiabetiske egenskapene til inkretinhormonet, glukagonlignende peptid (GLP)-1-hormon for å øke glukoseindusert insulinsekresjon på en svært glukoseavhengig måte, dermed forhindrer GLP-1 alene fra å provosere hypoglykemi. Ytterligere gunstige effekter av GLP-1 på endokrine bukspyttkjerteløyer er at det 1) støtter syntesen av proinsulin for å fylle opp insulinlagrene i β-celler; 2) reduserer frekvensen av β-celle-apoptose når øyer inkuberes i et giftig miljø (glukosetoksisitet, lipotoksisitet, cytotoksiske cytokiner); og 3) fremmer differensiering av forløperceller med evne til å utvikle seg til β-celler og proliferasjon av β-cellelinjer, og i hele dyr (gnagerstudier) fører dette til økt β-cellemasse i løpet av få dager eller uker. Videre kan GLP-1 senke glukagonkonsentrasjoner, dvs. indusere α-celler til å reagere igjen på den hemmende virkningen av hyperglykemi, samtidig som de motregulerende glukagonresponsene forlates uforstyrret, som i tilfellet med hypoglykemi. Ytterligere aktiviteter av GLP-1 er nedbremsing av magetømming, som bremser innføringen av næringsstoffer i sirkulasjonen etter måltider, reduksjon i appetitt og tidligere induksjon av metthet, noe som fører til vektreduksjon med kronisk eksponering. Hemming av DPP-4 øker konsentrasjonen av GLP-1 og kan potensielt forsinke sykdomsprogresjon i prediabetes med tanke på forbedringen av β-cellefunksjonen i DM2 og β-cellemasse som er vist å øke i dyremodeller. Målet med dette forslaget er å sammenligne de kliniske, endokrine og metabolske effektene av terapi med kombinasjon saksagliptin og metformin med saksagliptin og metformin monoterapi hos kvinner med PCOS og prediabetisk hyperglykemi (IFG, IGT eller IFG/IGT). Siden avvikende førstefase insulinsekresjon og svekket undertrykkelse av endogen glukoseproduksjon er viktige bidragsytere til postprandial hyperglykemi og utvikling av DM2, er det sannsynlig at effekten av saksagliptin for å målrette disse defektene og normalisere glukoseavvik er klinisk signifikant hos pasienter med PCOS og svekket glukoseregulering. Denne studien vil evaluere effekten av behandling med kombinasjon av metformin og saksagliptin (Kombiglyze XR) sammenlignet med saksagliptin (Onglyza) eller metformin XR (Glucophage XR) monoterapi over en 16-ukers periode på glykemi og insulinvirkning (faste, 2 timer og gjennomsnittlig stimulerte glukosenivåer, insulinfølsomhet og sekresjon), hyperandrogenisme (total T, DHEAS, SHBG og beregnet fri androgenindeks [FAI]), kardiometabolske markører (lipidprofil, blodtrykk) og antropometriske mål (BMI, midje: hofteforhold, absolutt vekt) hos pasienter med PCOS og prediabetisk hyperglykemi