Саксаглиптин + метформин по сравнению с монотерапией саксаглиптином или метформином у женщин с СПКЯ с нарушением гомеостаза глюкозы (BMS-AZPCOS)

Основные изменения в лечении синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) были инициированы пониманием того, что многие женщины с этим заболеванием компенсируют резистентность к инсулину периодом гиперсекреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. Кроме того, женщины с СПКЯ имеют значительно более высокую базальную скорость секреции инсулина, сниженную скорость клиренса инсулина и ослабленную секреторную реакцию на прием пищи. Снижение постпрандиальной реакции у этих пациентов напоминает дисфункцию β-клеток при диабете 2 типа (СД2) и может быть причиной повышенной частоты нарушения толерантности к глюкозе в этой популяции. Текущие исследования показали, что использование методов лечения диабета, направленных на снижение резистентности к инсулину и гиперинсулинемии (например, снижение веса и прием пероральных противодиабетических препаратов) у женщин с СПКЯ, может не только улучшить метаболизм глюкозы и липидов, но также может обратить вспять аномалии тестостерона и восстановить менструальный цикл.

Оптимальный метод длительного лечения СПКЯ должен положительно влиять на синтез андрогенов, продукцию глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), профиль липидов, чувствительность к инсулину и клинические симптомы, включая гирсутизм и нерегулярные менструальные циклы. Улучшение чувствительности к инсулину может частично снизить потребность в β-клетках и способствовать улучшению толерантности к глюкозе. Однако, хотя резистентность к инсулину играет ключевую роль в предрасположенности к диабету при СПКЯ; Дефекты секреции инсулина, по-видимому, также способствуют его развитию. Предпочтительно, чтобы терапия женщин с СПКЯ не приводила к увеличению веса, гипогликемии или другим ограничивающим или неуправляемым побочным эффектам, а также сохраняла или усиливала функцию ß-клеток.

В настоящее время в литературе описаны новые, более эффективные методы профилактики сахарного диабета в группах высокого риска этого заболевания, включающие как модификацию образа жизни, так и фармакологическую терапию. Было обнаружено, что изменение образа жизни снижает заболеваемость диабетом 2 типа на 58% и метформином на 31% по сравнению с плацебо. Применение росиглитазона у пациентов с преддиабетом привело к снижению заболеваемости сахарным диабетом на 60%. Вопрос о том, следует ли назначать фармакологическую терапию для профилактики диабета, остается открытым, учитывая, что ожидание добавления лекарственной терапии до тех пор, пока не разовьется диабет, может остановить снижение уровня β-клеток, хотя и при более низком уровне функции β-клеток, чем при использовании лекарств для профилактики. Необходимы исследования для оптимального послеродового и долгосрочного здоровья женщин с гестационным диабетом (ГСД). Значительные недавние данные свидетельствуют о том, что терапия на основе инкретинов может быть полезна для профилактики СД2. В то время как нативный ГПП-1 имеет очень короткий период полураспада, непрерывная инфузия ГПП-1 улучшает секрецию инсулина в первой и второй фазах, что позволяет предположить, что ранняя терапия ГПП-1 может сохранить функцию ß-клеток у пациентов с НТГ или легким СД2. Инкретиновые миметики и ингибиторы протеазы дипептидилпептидазы (ДПП)-4 используют антидиабетические свойства инкретинового гормона, гормона глюкагоноподобного пептида (ГПП)-1, для увеличения секреции инсулина, индуцированной глюкозой, в значительной степени глюкозозависимым образом. таким образом предотвращая провоцирование гипогликемии только GLP-1. Дополнительные полезные эффекты GLP-1 на эндокринные островки поджелудочной железы заключаются в том, что он 1) поддерживает синтез проинсулина для пополнения запасов инсулина в β-клетках; 2) снижает скорость апоптоза β-клеток при инкубации островков в токсической среде (глюкотоксичность, липотоксичность, цитотоксические цитокины); и 3) способствует дифференцировке клеток-предшественников со способностью развиваться в β-клетки и пролиферации β-клеточных линий, а у целых животных (исследования на грызунах) это приводит к увеличению массы β-клеток в течение нескольких дней или недель. Кроме того, GLP-1 может снижать концентрацию глюкагона, т. е. индуцировать α-клетки снова реагировать на ингибирующее действие гипергликемии, оставляя ненарушенными контррегуляторные реакции глюкагона, как в случае гипогликемии. Дополнительными действиями GLP-1 являются замедление опорожнения желудка, что замедляет поступление питательных веществ в кровообращение после еды, снижение аппетита и более раннее чувство сытости, что приводит к снижению веса при хроническом воздействии. Ингибирование ДПП-4 увеличивает концентрацию ГПП-1 и потенциально может задерживать прогрессирование заболевания при предиабете, учитывая улучшение функции β-клеток при СД 2 и увеличение массы β-клеток на животных моделях. Целью настоящего предложения является сравнение клинических, эндокринных и метаболических эффектов терапии комбинацией саксаглиптина и метформина с монотерапией саксаглиптином и метформином у женщин с СПКЯ и преддиабетической гипергликемией (НПГ, НТГ или НПГ/НТГ). Поскольку аберрантная секреция инсулина первой фазы и нарушение подавления эндогенной продукции глюкозы являются основными причинами постпрандиальной гипергликемии и развития СД 2, эффекты саксаглиптина, нацеленные на эти дефекты и нормализующие колебания уровня глюкозы, вероятно, будут клинически значимыми у пациентов с СПКЯ и нарушениями регуляция глюкозы. В этом исследовании будет оцениваться влияние лечения комбинацией метформина и саксаглиптина (Комбиглиза XR) по сравнению с монотерапией саксаглиптином (Онглиза) или метформином XR (Глюкофаж XR) в течение 16-недельного периода на гликемию и действие инсулина (натощак, 2 часа и средние стимулированные уровни глюкозы, чувствительность и секреция инсулина), гиперандрогенизм (общий тестостерон, ДГЭАС, ГСПГ и расчетный индекс свободного андрогена [FAI]), кардиометаболические маркеры (липидный профиль, артериальное давление) и антропометрические показатели (ИМТ, ​​соотношение талии и бедер, абсолютный вес) у пациентов с СПКЯ и предиабетической гипергликемией