Saxagliptine + metformine par rapport à la saxagliptine ou à la metformine en monothérapie chez les femmes atteintes du SOPK présentant une altération de l'homéostasie du glucose (BMS-AZPCOS)

Un changement majeur dans le traitement du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) a été initié par la compréhension que de nombreuses femmes atteintes de ce trouble compensent la résistance à l'insuline par une période d'hypersécrétion d'insuline par la cellule ß pancréatique. De plus, les femmes atteintes du SOPK ont des taux de sécrétion d'insuline basale significativement plus élevés, des taux de clairance de l'insuline réduits et des réponses sécrétoires atténuées aux repas. La diminution de la réponse postprandiale chez ces patients ressemble au dysfonctionnement des cellules ß du diabète de type 2 (DM2) et peut expliquer l'incidence accrue de l'intolérance au glucose dans cette population. Les recherches actuelles ont montré que l'utilisation de pratiques de gestion du diabète visant à réduire la résistance à l'insuline et l'hyperinsulinémie (telles que la réduction de poids et l'administration d'antidiabétiques oraux) chez les femmes atteintes du SOPK peut non seulement améliorer le métabolisme du glucose et des lipides, mais peut également inverser les anomalies de la testostérone et rétablir les cycles menstruels.

La modalité optimale pour le traitement à long terme du SOPK devrait influencer positivement la synthèse des androgènes, la production de globuline liant les hormones sexuelles (SHBG), le profil lipidique, la sensibilité à l'insuline et les symptômes cliniques, y compris l'hirsutisme et les cycles menstruels irréguliers. L'amélioration de la sensibilité à l'insuline peut inverser une partie de la demande sur les cellules ß et favoriser l'amélioration de la tolérance au glucose. Cependant, alors que la résistance à l'insuline joue un rôle clé dans la prédisposition au diabète dans le SOPK ; des défauts de sécrétion d'insuline semblent également contribuer à son développement. De préférence, la thérapie pour les femmes atteintes du SOPK devrait également ne produire aucun gain de poids, hypoglycémie ou autres effets secondaires limitants ou ingérables, ainsi que préserver ou améliorer la fonction des cellules ß.

Actuellement, dans la littérature, on décrit de nouvelles méthodes plus efficaces de prévention du diabète dans les groupes à haut risque de ce trouble, qui impliquent à la fois une modification du mode de vie et des thérapies pharmacologiques. Il a été constaté que l'intervention sur le mode de vie réduisait l'incidence du diabète de type 2 de 58 % et la metformine de 31 % par rapport au placebo. L'utilisation de la rosiglitazone chez les sujets prédiabétiques a entraîné une réduction de 60 % du taux d'incidence du diabète. La question de savoir si un traitement pharmacologique doit être prescrit pour la prévention du diabète est une question ouverte étant donné qu'attendre pour ajouter un traitement médicamenteux jusqu'à ce que le diabète se développe peut arrêter le déclin des cellules β, bien qu'à un niveau inférieur de la fonction des cellules β que lorsque les médicaments sont utilisés pour la prévention. Des études sont nécessaires pour optimiser la santé post-partum et à long terme des femmes qui ont eu un diabète gestationnel (GDM). De nombreuses preuves récentes suggèrent que les thérapies à base d'incrétines peuvent être utiles pour la prévention de la DM2. Alors que le GLP-1 natif a une demi-vie très courte, la perfusion continue de GLP-1 améliore la sécrétion d'insuline de première et de deuxième phase, ce qui suggère qu'un traitement précoce au GLP-1 peut préserver la fonction des cellules ß chez les sujets atteints d'IGT ou de DM2 léger. Les mimétiques de l'incrétine et les inhibiteurs de la protéase dipeptidyl peptidase (DPP)-4 utilisent les propriétés antidiabétiques de l'hormone incrétine, l'hormone du peptide analogue au glucagon (GLP)-1 pour augmenter la sécrétion d'insuline induite par le glucose d'une manière fortement dépendante du glucose, empêchant ainsi le GLP-1 seul de provoquer une hypoglycémie. Les effets bénéfiques supplémentaires du GLP-1 sur les îlots pancréatiques endocriniens sont qu'il 1) soutient la synthèse de proinsuline pour reconstituer les réserves d'insuline dans les cellules β ; 2) réduit le taux d'apoptose des cellules β lorsque les îlots sont incubés dans un environnement toxique (glucotoxicité, lipotoxicité, cytokines cytotoxiques) ; et 3) favorise la différenciation des cellules précurseurs avec la capacité de se développer en cellules β et la prolifération des lignées cellulaires β, et chez les animaux entiers (études sur les rongeurs), cela conduit à une augmentation de la masse de cellules β en quelques jours ou quelques semaines. De plus, le GLP-1 peut abaisser les concentrations de glucagon, c'est-à-dire inciter les cellules α à répondre à nouveau à l'action inhibitrice de l'hyperglycémie, tout en laissant intactes les réponses contre-régulatrices du glucagon, comme dans le cas de l'hypoglycémie. Les activités supplémentaires du GLP-1 sont la décélération de la vidange gastrique, qui ralentit l'entrée des nutriments dans la circulation après les repas, une réduction de l'appétit et une induction plus précoce de la satiété, entraînant une réduction de poids avec une exposition chronique. L'inhibition de la DPP-4 augmente la concentration de GLP-1 et peut potentiellement retarder la progression de la maladie dans le prédiabète compte tenu de l'amélioration de la fonction des cellules β dans la DM2 et de la masse des cellules β dont l'augmentation a été démontrée dans les modèles animaux. L'objectif de la présente proposition est de comparer les effets cliniques, endocriniens et métaboliques d'un traitement associant saxagliptine et metformine à la monothérapie par saxagliptine et metformine chez des femmes atteintes de SOPK et d'hyperglycémie prédiabétique (IFG, IGT ou IFG/IGT). Étant donné que la sécrétion aberrante d'insuline de première phase et la suppression altérée de la production de glucose endogène sont des contributeurs majeurs à l'hyperglycémie postprandiale et au développement de DM2, les effets de la saxagliptine pour cibler ces défauts et normaliser les excursions de glucose sont susceptibles d'être cliniquement significatifs chez les patients atteints de SOPK et altérés. régulation glycémique. Cette étude évaluera l'impact d'un traitement associant metformine et saxagliptine (Kombiglyze XR) par rapport à la monothérapie par saxagliptine (Onglyza) ou metformine XR (Glucophage XR) sur une période de 16 semaines sur la glycémie et l'action de l'insuline (à jeun, 2 heures et glycémie stimulée moyenne, sensibilité et sécrétion d'insuline), hyperandrogénie (T totale, DHEAS, SHBG et indice d'androgènes libres calculé [FAI]), marqueurs cardiométaboliques (profil lipidique, tension artérielle) et mesures anthropométriques (IMC, rapport taille/hanches, poids absolu) chez les patients atteints de SOPK et d'hyperglycémie prédiabétique