A szaxagliptin + metformin összehasonlítva a szaxagliptinnel vagy a metformin monoterápiával csökkent glükóz homeosztázisban szenvedő PCOS nőknél (BMS-AZPCOS)

A policisztás petefészek szindróma (PCOS) kezelésében jelentős változást indított el az a felismerés, hogy sok e betegségben szenvedő nő az inzulinrezisztenciát a hasnyálmirigy ß-sejtjei általi inzulin hiperszekréciós időszakával kompenzálja. Ezen túlmenően, a PCOS-ban szenvedő nőknél szignifikánsan magasabb a bazális inzulin szekréciós ráta, csökken az inzulin clearance-e, és gyengül az étkezésekre adott szekréciós válasz. A csökkent étkezés utáni válaszreakció ezeknél a betegeknél a 2-es típusú diabétesz (DM2) ß-sejt-diszfunkciójához hasonlít, és magyarázhatja a csökkent glükóztolerancia megnövekedett előfordulását ebben a populációban. A jelenlegi kutatások kimutatták, hogy az inzulinrezisztencia és a hiperinzulinémia csökkentését célzó diabéteszkezelési gyakorlatok alkalmazása (például testsúlycsökkentés és orális antidiabetikumok alkalmazása) PCOS-ben szenvedő nőknél nemcsak javíthatja a glükóz- és lipidanyagcserét, hanem visszafordíthatja a tesztoszteron-rendellenességeket és a menstruációs ciklusok helyreállítása.

A PCOS hosszú távú kezelésének optimális módja pozitívan befolyásolja az androgénszintézist, a nemi hormonkötő globulin (SHBG) termelését, a lipidprofilt, az inzulinérzékenységet és a klinikai tüneteket, beleértve a hirsutizmust és a szabálytalan menstruációs ciklusokat. Az inzulinérzékenység javulása megfordíthatja a ß-sejtek iránti igény egy részét, és elősegítheti a glükóz tolerancia javulását. Míg azonban az inzulinrezisztencia kulcsszerepet játszik a cukorbetegségre való hajlamban PCOS-ben; úgy tűnik, hogy az inzulinszekréció hibái is hozzájárulnak annak kialakulásához. A PCOS-ben szenvedő nők terápiája előnyösen nem okoz súlygyarapodást, hipoglikémiát vagy egyéb korlátozó vagy kezelhetetlen mellékhatásokat, valamint megőrzi vagy fokozza a ß-sejtek funkcióját.

Jelenleg a szakirodalomban a cukorbetegség megelőzésének új, hatékonyabb módszereit írják le e betegségre magas kockázatú csoportokban, amelyek magukban foglalják az életmód módosítását és a gyógyszeres terápiákat is. Azt találták, hogy az életmódbeli beavatkozás 58%-kal csökkenti a 2-es típusú cukorbetegség, a metformin pedig 31%-kal a placebóhoz képest. A roziglitazon alkalmazása prediabetes betegeknél a cukorbetegség előfordulási arányának 60%-os csökkenését eredményezte. Nyitott kérdés, hogy gyógyszeres terápiát kell-e előírni a cukorbetegség megelőzésére, mivel a gyógyszeres terápia hozzáadásával a cukorbetegség kialakulásáig meg lehet állítani a β-sejt-csökkenést, bár a β-sejtek funkciója alacsonyabb szinten van, mint amikor a megelőzésre gyógyszereket alkalmaznak. Tanulmányokra van szükség a terhességi cukorbetegségben (GDM) szenvedő nők optimális szülés utáni és hosszú távú egészségéhez. A közelmúltban számos bizonyíték utal arra, hogy az inkretin alapú terápiák hasznosak lehetnek a DM2 megelőzésében. Míg a natív GLP-1 felezési ideje nagyon rövid, a GLP-1 folyamatos infúziója javítja az első és második fázisú inzulinszekréciót, ami arra utal, hogy a korai GLP-1 terápia megőrizheti a ß-sejt funkciót IGT-ben vagy enyhe DM2-ben szenvedő betegeknél. Az inkretinutánzók és a proteáz-dipeptidil-peptidáz (DPP)-4 inhibitorai az inkretin hormon, a glukagonszerű peptid (GLP)-1 hormon antidiabetikus tulajdonságait használják fel a glükóz által kiváltott inzulinszekréció fokozására, erősen glükózfüggő módon, így megakadályozza, hogy a GLP-1 önmagában hipoglikémiát váltson ki. A GLP-1 további jótékony hatásai az endokrin hasnyálmirigy-szigetekre, hogy 1) támogatja a proinzulin szintézisét a β-sejtek inzulinraktárainak pótlására; 2) csökkenti a β-sejt apoptózis sebességét, amikor a szigeteket toxikus környezetben inkubálják (glükotoxicitás, lipotoxicitás, citotoxikus citokinek); és 3) elősegíti a β-sejtekké fejlődő prekurzor sejtek differenciálódását és a β-sejtvonalak proliferációját, és egész állatokban (rágcsálós vizsgálatok) ez néhány napon vagy héten belül megnövekedett β-sejttömeghez vezet. Ezenkívül a GLP-1 csökkentheti a glukagonkoncentrációt, azaz arra készteti az α-sejteket, hogy ismét reagáljanak a hiperglikémia gátló hatására, miközben zavartalanul hagyja a glukagonellenes reakciókat, mint például a hipoglikémia esetében. A GLP-1 további tevékenységei a gyomor ürülésének lassítása, amely lassítja a tápanyagok étkezés utáni keringésbe jutását, az étvágy csökkenése és a jóllakottság érzésének korábbi kiváltása, ami krónikus expozíció esetén súlycsökkenéshez vezet. A DPP-4 gátlása növeli a GLP-1 koncentrációját, és potenciálisan késleltetheti a betegség progresszióját a prediabéteszben, figyelembe véve a β-sejtfunkciók javulását a DM2-ben és a β-sejttömeg növekedését állatmodellekben. A jelen javaslat célja a szaxagliptin és metformin kombinációjával végzett terápia klinikai, endokrin és metabolikus hatásainak összehasonlítása a szaxagliptin és metformin monoterápiával PCOS-ben és prediabetikus hiperglikémiában (IFG, IGT vagy IFG/IGT) szenvedő nőknél. Mivel az aberráns első fázisú inzulinszekréció és az endogén glükóztermelés csökkent gátlása a posztprandiális hiperglikémia és a DM2 kifejlődésének fő okai, a szaxagliptinnek az ezeket a hibákat célzó és a glükózszint normalizáló hatásai valószínűleg klinikailag jelentősek PCOS-ban szenvedő és károsodott betegeknél. glükóz szabályozás. Ez a vizsgálat a metformin és a szaxagliptin kombinációjával (Kombiglyze XR) végzett kezelés hatását értékeli a szaxagliptin (Onglyza) vagy metformin XR (Glucophage XR) monoterápiával összehasonlítva 16 hetes időszak alatt a glikémiára és az inzulinhatásra (éhgyomri, 2 órás és átlagos stimulált glükózszint, inzulinérzékenység és szekréció), hiperandrogenizmus (teljes T, DHEAS, SHBG és számított szabad androgén index [FAI]), kardiometabolikus markerek (lipidprofil, vérnyomás) és antropometriai mérések (BMI, derék-csípő arány, abszolút súly) PCOS-ben és prediabetikus hiperglikémiában szenvedő betegeknél