Alpelisib 联合依维莫司或 Alpelisib 联合依维莫司和依西美坦治疗晚期乳腺癌、肾细胞癌和胰腺肿瘤的安全性和有效性研究
BYL719 加依维莫司和 BYL719 加依维莫司加依西美坦在晚期实体瘤患者中的 Ib 期剂量探索研究，在肾细胞癌 (RCC)、胰腺神经内分泌肿瘤 (pNET) 和晚期乳腺癌 (BC) 中采用剂量扩展队列） 患者。
剂量递增部分：确定与每日依维莫司联合给药或与每日依维莫司和依西美坦联合给药时每日给予的最高剂量。
剂量扩展部分：描述 alpelisib 和依维莫司或 alpelisib、依维莫司和依西美坦组合的安全性和耐受性。
研究概览
详细说明
该研究的主要目的是确定 alpelisib 与依维莫司联合用药以及 alpelisib 与依维莫司和依西美坦联合用药的最大耐受剂量/扩展推荐剂量 (MTD/RDE)，此外还描述了安全性、初步疗效和alpelisib-依维莫司相互作用的强度。 该研究在患有转移性和/或复发性实体瘤的患者中进行，包括肾细胞癌 (RCC)、胰腺神经内分泌肿瘤 (pNET) 和先前接受过 mTOR 抑制剂治疗的晚期实体瘤，以评估依维莫司和 alpelisib，以及绝经后女性HR 阳性 HER2 阴性晚期乳腺癌评估依维莫司、alpelisib 和依西美坦。
这是一项 Ib 期、开放标签、多中心、剂量探索研究。 alpelisib 的初始剂量水平为每天 300 mg (qd)，依维莫司最初的给药剂量为 2.5 mg qd。 剂量探索研究（升级阶段）之后是扩展阶段，在选定的受试者人群中评估双药（alpelisib 和依维莫司）以及三药（alpelisib、依维莫司和依西美坦）的安全性和初步疗效。
Alpelisib、依维莫司和依西美坦按连续给药方案每天口服一次，并以固定剂量给药，而不是按体重或体表面积给药，从第 1 天开始，以 28 天为周期。
在双重升级阶段，alpelisib 以 300 mg 或 250 mg 联合 2.5 mg 依维莫司给药。 在三联升级阶段，alpelisib 以 200 mg 联合 2.5 mg 依维莫司和 25 mg 依西美坦给药。
在双重扩张阶段，alpelisib 以 250 mg 联合 2.5 mg 依维莫司给药。 在乳腺癌扩展阶段，alpelisib 以 200 mg 联合 2.5 mg 依维莫司和 25 mg 依西美坦给药，或者 alpelisib 以 250 mg 联合 25 mg 依西美坦给药。
没有指定固定的治疗持续时间。 研究中的患者计划接受治疗，直至疾病进展（根据实体瘤反应评估标准 (RECIST v1.1) 评估）、不可接受的毒性、死亡或因任何其他原因停止研究治疗。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Budapest、匈牙利、H-1077
- Novartis Investigative Site
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Berlin、德国、13353
- Novartis Investigative Site
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Essen、德国、45147
- Novartis Investigative Site
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Essen、德国、45136
- Novartis Investigative Site
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Hannover、德国、30625
- Novartis Investigative Site
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AN
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Ancona、AN、意大利、60126
- Novartis Investigative Site
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MI
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Milano、MI、意大利、20141
- Novartis Investigative Site
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MO
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Modena、MO、意大利、41124
- Novartis Investigative Site
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VR
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Verona、VR、意大利、37126
- Novartis Investigative Site
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Bordeaux、法国、33076
- Novartis Investigative Site
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Bordeaux Cedex、法国、33075
- Novartis Investigative Site
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Paris、法国、75970
- Novartis Investigative Site
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Villejuif Cedex、法国、94805
- Novartis Investigative Site
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Arkansas
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Fayetteville、Arkansas、美国、72703
- Highlands Oncology Group
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New York
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New York、New York、美国、10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center SC - BYL719Z2102
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Manchester、英国、M20 4BX
- Novartis Investigative Site
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Amsterdam、荷兰、1066 CX
- Novartis Investigative Site
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Utrecht、荷兰、3584CX
- Novartis Investigative Site
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Madrid、西班牙、28034
- Novartis Investigative Site
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Madrid、西班牙、28009
- Novartis Investigative Site
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Catalunya
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Barcelona、Catalunya、西班牙、08036
- Novartis Investigative Site
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Hong Kong、香港
- Novartis Investigative Site
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
整个试验的纳入标准：
- 成人 > 或 = 18 岁
- 已签署知情同意书
- 有肿瘤组织可用于方案中所述的分析
- Eastern Cooperative Oncology Group 表现状态≤2
- 具有方案中定义的足够的骨髓和器官功能
- 能够吞咽并保留口服药物
- 根据 RECIST 1.1，患有可测量或不可测量的疾病。
BYL719+ 依维莫司组合的纳入标准——升级阶段——以上所有加上具有组织学/细胞学证实的转移性和/或复发性实体瘤，其不存在标准疗法。
BYL719+ 依维莫司组合的纳入标准——扩张期，肾细胞癌队列——以上所有前 7 个标准加上经组织学/细胞学证实的肾细胞癌，详见方案
BYL719+依维莫司组合的纳入标准——扩展期，胰腺神经内分泌肿瘤队列
-以上所有前 7 个标准加上组织学/细胞学证实的胰腺神经内分泌肿瘤，如方案中详述
BYL719+ 依维莫司组合的纳入标准——扩展阶段，mTOR 抑制剂预处理的患者队列——所有上述前 7 个标准加上具有组织学和/或细胞学证实的实体恶性肿瘤，如方案中所述
升级和扩展阶段的乳腺癌队列的纳入标准，-以上所有前 7 个标准加上是绝经后并且具有组织学和/或细胞学证实的乳腺癌诊断，如方案中所述
交叉时的特定纳入标准（乳腺癌，扩张期），
-患者随机分配到 alpelisib 和 exemestane 组合，他们有放射学记录的进行性疾病，如协议中详述
排除标准：
- 患者之前接受过 PI3K 和/或 AKT 和/或 mTOR 抑制剂的治疗（mTOR 抑制剂可用于患者本应接受先前 mTOR 抑制剂的扩展队列）
- 已知对依维莫司或其他雷帕霉素类似物不耐受或过敏
- 患有原发性中枢神经系统 (CNS) 肿瘤或 CNS 肿瘤受累的患者，详见方案
- 患有糖尿病或有记录的类固醇诱发糖尿病的患者
- 如方案所述，患者在开始研究治疗前 2 年内有另一种恶性肿瘤病史
- 未从方案中详述的任何先前抗肿瘤治疗的相关副作用中恢复到 1 级或更好（脱发除外）的患者
- 在开始研究治疗前 4 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过全身治疗的患者
- 在开始研究药物前 ≤ 4 周接受过放疗的患者，姑息性放疗除外（在开始研究药物前 ≤ 2 周），尚未从此类治疗的副作用中恢复至基线或 ≤ 1 级和/或≥ 30% 的骨髓受到照射
- 在开始研究治疗前 ≤ 4 周内接受过大手术或尚未从此类手术的副作用中恢复的患者
- 患者患有具有临床意义的心脏病或心脏功能受损或方案中详述的任何严重和/或不受控制的医疗状况
- 目前正在接受具有延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 已知风险的药物治疗的患者，并且在开始研究药物治疗之前不能停止治疗或换用其他药物
- 根据方案所述，在入组前 30 天内参加过先前研究的患者
- 目前正在接受方案中所述的已知为同工酶 CYP34A 或 CYP2C8 的中度或强抑制剂或诱导剂的药物治疗的患者。 允许在开始治疗前换用不同的药物
- 胃肠道 (GI) 功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变口服 alpelisib、依维莫司、依西美坦的吸收的患者
- 已知人类免疫缺陷病毒血清学阳性的患者
- 在研究药物开始后 1 周内和研究期间按照方案规定接种减毒活疫苗的患者。
- 方案中详述的孕妇或哺乳期妇女。
- 在研究期间和方案中定义的持续时间内未采用高效避孕措施的患者
- mTOR 抑制剂预处理队列中的患者：所有上述前 19 个标准加上由于不可耐受的毒性而停止先前的 mTOR 抑制剂治疗
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：alpelisib 和依维莫司
alpelisib 和依维莫司每天给药一次
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alpelisib 每天口服一次，采用连续给药方案，固定剂量给药，不根据体重或体表面积进行调整，从第 1 周期的第 8 天开始剂量递增和第 1 周期的第 1 天开始剂量扩张。 在双重剂量递增中，alpelisib 的起始剂量为 300 mg。 alpelisib 的剂量可以根据需要增加或减少。 在三联剂量递增部分，alpelisib 起始剂量比双联递增期间确定的 MTD 低一个剂量水平。 alpelisib 的剂量可以根据需要增加或减少。 在双重剂量扩展和三重剂量扩展中（分配给 alpelisib、依维莫司和依西美坦的患者），alpelisib 以剂量递增中确定的推荐剂量给药。 在三联剂量扩展中（分配给 alpelisib 和依西美坦的患者），alpelisib 的给药剂量为每天 250 mg。 在剂量递增和剂量扩展部分，从第 1 周期的第 1 天开始，依维莫司按照连续给药方案每天口服一次，并以固定剂量给药，不根据体重或体表面积进行调整。 在剂量递增部分，依维莫司起始剂量为 2.5 mg。 在剂量扩展部分，依维莫司按剂量递增中确定的推荐剂量给药。 |
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实验性的：alpelisib、依维莫司和依西美坦
alpelisib、依维莫司和依西美坦每天给药一次
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alpelisib 每天口服一次，采用连续给药方案，固定剂量给药，不根据体重或体表面积进行调整，从第 1 周期的第 8 天开始剂量递增和第 1 周期的第 1 天开始剂量扩张。 在双重剂量递增中，alpelisib 的起始剂量为 300 mg。 alpelisib 的剂量可以根据需要增加或减少。 在三联剂量递增部分，alpelisib 起始剂量比双联递增期间确定的 MTD 低一个剂量水平。 alpelisib 的剂量可以根据需要增加或减少。 在双重剂量扩展和三重剂量扩展中（分配给 alpelisib、依维莫司和依西美坦的患者），alpelisib 以剂量递增中确定的推荐剂量给药。 在三联剂量扩展中（分配给 alpelisib 和依西美坦的患者），alpelisib 的给药剂量为每天 250 mg。 在剂量递增和剂量扩展部分，从第 1 周期的第 1 天开始，依维莫司按照连续给药方案每天口服一次，并以固定剂量给药，不根据体重或体表面积进行调整。 在剂量递增部分，依维莫司起始剂量为 2.5 mg。 在剂量扩展部分，依维莫司按剂量递增中确定的推荐剂量给药。
从第 1 周期的第 1 天开始，在剂量递增和剂量扩展中，依西美坦每天口服一次，连续剂量为 25 mg。
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实验性的：alpelisib 和依西美坦
alpelisib 和依西美坦每天给药一次
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alpelisib 每天口服一次，采用连续给药方案，固定剂量给药，不根据体重或体表面积进行调整，从第 1 周期的第 8 天开始剂量递增和第 1 周期的第 1 天开始剂量扩张。 在双重剂量递增中，alpelisib 的起始剂量为 300 mg。 alpelisib 的剂量可以根据需要增加或减少。 在三联剂量递增部分，alpelisib 起始剂量比双联递增期间确定的 MTD 低一个剂量水平。 alpelisib 的剂量可以根据需要增加或减少。 在双重剂量扩展和三重剂量扩展中（分配给 alpelisib、依维莫司和依西美坦的患者），alpelisib 以剂量递增中确定的推荐剂量给药。 在三联剂量扩展中（分配给 alpelisib 和依西美坦的患者），alpelisib 的给药剂量为每天 250 mg。
从第 1 周期的第 1 天开始，在剂量递增和剂量扩展中，依西美坦每天口服一次，连续剂量为 25 mg。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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剂量递增：剂量限制性毒性 (DLT) 的发生率
大体时间：治疗的前 35 天
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确定 alpelisib 与依维莫司联合使用的 MTD 和/或 RDE，以及 alpelisib 与依维莫司和依西美坦联合使用的 MTD 和/或 RDE。 剂量限制性毒性 (DLT) 是一种不良事件或异常实验室值，被评估为与疾病、疾病进展、并发疾病或合并用药无关，并且发生在使用 alpelisib 加依维莫司或依维莫司治疗的前 35 天内alpelisib 加依维莫司加依西美坦，并符合任何预先定义的标准。 |
治疗的前 35 天
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剂量扩展：发生不良事件的患者数量作为安全性和耐受性的衡量标准
大体时间：筛查，每 28 天一次，直到最后一次给药后 30 天
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根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI CTC AE) v4.03，不良事件的类型、强度、严重性和严重性。
剂量中断、减少和剂量强度
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筛查，每 28 天一次，直到最后一次给药后 30 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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剂量递增：发生不良事件的患者数量作为安全性和耐受性的衡量标准
大体时间：筛查，每 28 天一次，直到最后一次给药后 30 天
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根据 NCI CTC AE v4.03 的不良事件的类型、强度、严重性和严重性。
剂量中断、减少和剂量强度
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筛查，每 28 天一次，直到最后一次给药后 30 天
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剂量递增：alpelisib、依维莫司和依西美坦（适用时）血浆浓度
大体时间：周期1第7天，周期1第8天，周期1第15天，周期1第16天，周期1第22天，周期2第1天，周期2第2天，周期2第15天，每个后续周期的第1天
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Alpelisib、BZG791、依维莫司和依西美坦（适用时）的血浆浓度时间曲线。
依维莫司、alpelisib、BZG791 和依西美坦（适用时）的血浆 PK 参数
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周期1第7天，周期1第8天，周期1第15天，周期1第16天，周期1第22天，周期2第1天，周期2第2天，周期2第15天，每个后续周期的第1天
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剂量递增：alpelisib、依维莫司药物相互作用
大体时间：周期1第7天，周期1第8天，周期1第15天，周期1第16天，周期1第22天，周期2第1天，周期2第2天，周期2第15天，每个后续周期的第1天
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依维莫司的血浆 PK 参数，包括 AUC 比率（单药与组合）
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周期1第7天，周期1第8天，周期1第15天，周期1第16天，周期1第22天，周期2第1天，周期2第2天，周期2第15天，每个后续周期的第1天
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剂量扩展：无进展生存期（双重队列）
大体时间：基线，每 8 周一次，直到首次记录到疾病进展长达 2.5 年。
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无进展生存期定义为从研究治疗开始日期到客观肿瘤进展或因任何原因死亡的时间。
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基线，每 8 周一次，直到首次记录到疾病进展长达 2.5 年。
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剂量扩展：反应持续时间（Doublet 和乳腺癌队列）
大体时间：基线，每 8 周一次，直到首次记录到疾病进展长达 2.5 年。
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反应持续时间定义为第一次出现完全反应或部分反应的时间，直到第一次记录到疾病进展或因疾病死亡的日期。
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基线，每 8 周一次，直到首次记录到疾病进展长达 2.5 年。
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剂量扩展：临床获益率（Doublet 和乳腺癌队列）
大体时间：基线，每 8 周一次，直到首次记录到疾病进展长达 2.5 年。
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临床获益率定义为获得完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 或疾病稳定 (SD) 的最佳总体缓解超过 24 周的患者比例。
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基线，每 8 周一次，直到首次记录到疾病进展长达 2.5 年。
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剂量扩展：总体反应率（双胞胎和乳腺癌队列）
大体时间：基线，每 8 周一次，直到首次记录到疾病进展长达 2.5 年。
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根据 RECIST 1.1 标准和研究者评估，总体反应率定义为具有完全反应 (CR) 或部分反应 (PR) 的最佳总体反应的患者比例。
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基线，每 8 周一次，直到首次记录到疾病进展长达 2.5 年。
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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其他研究编号
- CBYL719Z2102
- 2013-004829-86 (EUDRACT_NUMBER 个)
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