Studie av säkerhet och effekt av Alpelisib med Everolimus eller Alpelisib med Everolimus och Exemestan hos avancerade bröstcancerpatienter, njurcellscancer och bukspottkörteltumörer
En fas Ib Dos-finding-studie av BYL719 Plus Everolimus och BYL719 Plus Everolimus Plus Exemestan hos patienter med avancerade solida tumörer, med dosexpansionskohorter i njurcellscancer (RCC), pankreatiska neuroendokrina tumörer (pNETs) och avancerad bröstcancer (BC) ) Patienter.
Dosökningsdel: för att bestämma den högsta dosen av alpelisib som administreras på daglig basis när det ges i kombination med daglig everolimus eller i kombination med daglig everolimus och exemestan.
Dosexpansionsdel: För att beskriva säkerhet och tolerabilitet för kombinationerna alpelisib och everolimus eller alpelisib, everolimus och exemestan.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Huvudsyftet med studien var att bestämma den maximalt tolererade dosen/rekommenderad dos för expansion (MTD/RDE) av alpelisib i kombination med everolimus, och av alpelisib i kombination med everolimus och exemestan, och dessutom att beskriva säkerhet, preliminär effekt och storleken på alpelisib-everolimus-interaktionen. Studien genomfördes på patienter med metastaserande och/eller återkommande solida tumörer inklusive njurcellscancer (RCC), pankreatisk neuroendokrina tumörer (pNET) och avancerade solida tumörer som tidigare behandlats med en mTOR-hämmare, för att utvärdera everolimus och alpelisib, och hos postmenopausala kvinnor med HR-positiv HER2-negativ avancerad bröstcancer för att utvärdera everolimus, alpelisib och exemestan.
Detta var en fas Ib, öppen, multicenter, dosfinnande studie. Den initiala dosnivån av alpelisib var 300 mg varje dag (qd) och everolimus administrerades initialt med 2,5 mg varje dag. Dossökningsstudien (eskaleringsfas) följdes av en expansionsfas där säkerhet och preliminär effekt av dubbletten (alpelisib och everolimus) såväl som tripletten (alpelisib, everolimus och exemestan) utvärderades i utvalda patientpopulationer.
Alpelisib, everolimus och exemestan administrerades oralt en gång dagligen enligt ett kontinuerligt doseringsschema och doserades med en fast dos och inte efter kroppsvikt eller kroppsyta, med start på dag 1 i en 28-dagarscykel.
I dubbeltupptrappningsfasen administrerades alpelisib med 300 mg eller 250 mg i kombination med 2,5 mg everolimus. I tripletteskaleringsfasen administrerades alpelisib med 200 mg i kombination med 2,5 mg everolimus och 25 mg exemestan.
I dublettexpansionsfasen administrerades alpelisib med 250 mg i kombination med 2,5 mg everolimus. I bröstcancerexpansionsfasen administrerades alpelisib med 200 mg i kombination med 2,5 mg everolimus och 25 mg exemestan eller alpelisib administrerades med 250 mg i kombination med 25 mg exemestan.
Ingen fast behandlingslängd specificerades. Patienterna i studien var planerade att få behandlingen fram till sjukdomsprogression (bedömd av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1)), oacceptabel toxicitet, död eller avbrytande av studiebehandling av någon annan anledning.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Bordeaux, Frankrike, 33076
- Novartis Investigative Site
-
Bordeaux Cedex, Frankrike, 33075
- Novartis Investigative Site
-
Paris, Frankrike, 75970
- Novartis Investigative Site
-
Villejuif Cedex, Frankrike, 94805
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
Arkansas
-
Fayetteville, Arkansas, Förenta staterna, 72703
- Highlands Oncology Group
-
-
New York
-
New York, New York, Förenta staterna, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center SC - BYL719Z2102
-
-
-
-
-
Hong Kong, Hong Kong
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
AN
-
Ancona, AN, Italien, 60126
- Novartis Investigative Site
-
-
MI
-
Milano, MI, Italien, 20141
- Novartis Investigative Site
-
-
MO
-
Modena, MO, Italien, 41124
- Novartis Investigative Site
-
-
VR
-
Verona, VR, Italien, 37126
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Amsterdam, Nederländerna, 1066 CX
- Novartis Investigative Site
-
Utrecht, Nederländerna, 3584CX
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Madrid, Spanien, 28034
- Novartis Investigative Site
-
Madrid, Spanien, 28009
- Novartis Investigative Site
-
-
Catalunya
-
Barcelona, Catalunya, Spanien, 08036
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Manchester, Storbritannien, M20 4BX
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Berlin, Tyskland, 13353
- Novartis Investigative Site
-
Essen, Tyskland, 45147
- Novartis Investigative Site
-
Essen, Tyskland, 45136
- Novartis Investigative Site
-
Hannover, Tyskland, 30625
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Budapest, Ungern, H-1077
- Novartis Investigative Site
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier För hela testperioden:
- Vuxen > eller = 18 år gammal
- har undertecknat formuläret för informerat samtycke
- har tumörvävnad tillgänglig för analysen enligt beskrivningen i protokollet
- har resultatstatus för Eastern Cooperative Oncology Group ≤2
- har tillräcklig benmärgs- och organfunktion enligt definitionen i protokollet
- kan svälja och behålla oral medicin
- har antingen mätbar eller icke-mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1.
Inklusionskriterier för BYL719+ Everolimus-kombinationen - upptrappningsfas - alla ovan plus har histologiskt/cytologiskt bekräftade metastaserande och/eller återkommande solida tumörer för vilka ingen standardbehandling existerar.
Inklusionskriterier för BYL719+ Everolimus-kombinationen - expansionsfas, njurcellskarcinomkohort - alla ovanstående första 7 kriterier plus har en histologiskt/cytologiskt bekräftad njurcellscancer enligt beskrivningen i protokollet
Inklusionskriterier för kombinationen BYL719+ Everolimus - expansionsfas, pankreatisk neuroendokrina tumörkohort
- alla ovanstående första 7 kriterier plus har en histologiskt/cytologiskt bekräftad pankreatisk neuroendokrin tumör enligt beskrivningen i protokollet
Inklusionskriterier för BYL719+ Everolimus-kombinationen - expansionsfas, mTOR-hämmare-förbehandlade patienters kohort - alla ovanstående första 7 kriterier plus har en histologiskt och/eller cytologiskt bekräftad solid malignitet som beskrivs i protokollet
Inklusionskriterier för bröstcancerkohorterna i eskalerings- och expansionsfas, - alla ovanstående första 7 kriterier plus är postmenopausala och har en histologiskt och/eller cytologiskt bekräftad diagnos av bröstcancer enligt beskrivningen i protokollet
Specifika inklusionskriterier vid tidpunkten för cross-over (bröstcancer, expansionsfas),
- Patient randomiserad till kombinationen alpelisib och exemestan som har en radiologiskt dokumenterad progressiv sjukdom enligt beskrivningen i protokollet
Exklusions kriterier:
- Patienten har tidigare fått behandling med en PI3K- och/eller AKT- och/eller mTOR-hämmare (mTOR-hämmare är tillåtet i expansionskohorter där patienter borde ha fått en tidigare mTOR-hämmare)
- Känd intolerans eller överkänslighet mot Everolimus eller andra rapamycinanaloger
- Patient med primär tumör i centrala nervsystemet (CNS) eller CNS-tumörengagemang enligt beskrivningen i protokollet
- Patient med diabetes mellitus eller dokumenterad steroidinducerad diabetes mellitus
- Patienten har tidigare haft en annan malignitet inom 2 år innan studiebehandling påbörjas enligt beskrivningen i protokollet
- Patient som inte har återhämtat sig till grad 1 eller bättre (förutom alopeci) från relaterade biverkningar av någon tidigare antineoplastisk behandling enligt beskrivningen i protokollet
- Patient som har genomgått systemisk behandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan studiebehandlingen påbörjades
- Patient som har fått strålbehandling ≤ 4 veckor före påbörjad studieläkemedel, med undantag för palliativ strålbehandling (≤ 2 veckor före påbörjad studieläkemedel), som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling till baseline eller grad ≤ 1 och/eller från som ≥ 30 % av benmärgen bestrålades
- Patient som har genomgått en större operation ≤ 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av ett sådant ingrepp
- Patienten har en kliniskt signifikant hjärtsjukdom eller nedsatt hjärtfunktion eller något allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd enligt beskrivningen i protokollet
- Patient som för närvarande får medicin med en känd risk att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes (TdP) och behandlingen kan varken avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieläkemedelsbehandling påbörjas
- Patient som har deltagit i en tidigare undersökning inom 30 dagar före inskrivning enligt beskrivningen i protokollet
- Patient som för närvarande behandlas med läkemedel som är kända för att vara måttliga eller starka hämmare eller inducerare av isoenzymer CYP34A eller CYP2C8 enligt beskrivningen i protokollet. Det är tillåtet att byta till ett annat läkemedel innan behandlingen påbörjas
- Patient med nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av oral alpelisib, everolimus, exemestan
- Patient med känd positiv serologi för humant immunbristvirus
- Patienter som har fått levande försvagade vacciner inom 1 vecka efter start av studieläkemedlet och under studien enligt protokollet.
- Gravid eller ammande (ammande) kvinna enligt beskrivningen i protokollet.
- Patient som inte använder högeffektiv preventivmedel under studien och under den tid som definieras i protokollet
- Patienter i de mTOR-hämmare-förbehandlade kohorterna: alla ovanstående första 19 kriterier plus har avbrutit tidigare mTOR-hämmarebehandling på grund av icke tolererbar toxicitet
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: BEHANDLING
- Tilldelning: NON_RANDOMIZED
- Interventionsmodell: PARALLELL
- Maskning: INGEN
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
EXPERIMENTELL: alpelisib och everolimus
alpelisib och everolimus administreras en gång om dagen
|
alpelisib administreras oralt en gång om dagen enligt ett kontinuerligt doseringsschema och doseras med en fast fast dos och inte justerad efter kroppsvikt eller kroppsyta, med start på dag 8 i cykel 1 i dosökningen och dag 1 i cykel 1 i dosexpansion. I dubbeldoseskaleringen är startdosen för alpelisib 300 mg. Alpelisibdosen kan eskaleras eller deeskaleras efter behov. I triplettdoseskaleringsdelen är startdosen för alpelisib en dosnivå lägre än MTD, vilket bestämts under dublettupptrappningen. Alpelisibdosen kan eskaleras eller deeskaleras efter behov. Vid dubbeldosexpansion och triplettdosexpansion (patienter som tilldelats alpelisib, everolimus och exemestan) administreras alpelisib i den rekommenderade dosen som bestäms i dosökningen. I triplettdosexpansionen (patienter som tilldelats alpelisib och exemestan) administreras alpelisib i en dos på 250 mg dagligen. everolimus administreras oralt en gång om dagen enligt ett kontinuerligt doseringsschema och doseras på en fast fast dos och inte justerad efter kroppsvikt eller kroppsyta, med start på dag 1 i cykel 1 i både dosöknings- och dosökningsdelarna. I dosökningsdelen är startdosen för everolimus 2,5 mg. I dosexpansionsdelen administreras everolimus i den rekommenderade dosen som bestäms i dosökningen. |
|
EXPERIMENTELL: alpelisib, everolimus och exemestan
alpelisib, everolimus och exemestan administreras en gång om dagen
|
alpelisib administreras oralt en gång om dagen enligt ett kontinuerligt doseringsschema och doseras med en fast fast dos och inte justerad efter kroppsvikt eller kroppsyta, med start på dag 8 i cykel 1 i dosökningen och dag 1 i cykel 1 i dosexpansion. I dubbeldoseskaleringen är startdosen för alpelisib 300 mg. Alpelisibdosen kan eskaleras eller deeskaleras efter behov. I triplettdoseskaleringsdelen är startdosen för alpelisib en dosnivå lägre än MTD, vilket bestämts under dublettupptrappningen. Alpelisibdosen kan eskaleras eller deeskaleras efter behov. Vid dubbeldosexpansion och triplettdosexpansion (patienter som tilldelats alpelisib, everolimus och exemestan) administreras alpelisib i den rekommenderade dosen som bestäms i dosökningen. I triplettdosexpansionen (patienter som tilldelats alpelisib och exemestan) administreras alpelisib i en dos på 250 mg dagligen. everolimus administreras oralt en gång om dagen enligt ett kontinuerligt doseringsschema och doseras på en fast fast dos och inte justerad efter kroppsvikt eller kroppsyta, med start på dag 1 i cykel 1 i både dosöknings- och dosökningsdelarna. I dosökningsdelen är startdosen för everolimus 2,5 mg. I dosexpansionsdelen administreras everolimus i den rekommenderade dosen som bestäms i dosökningen.
Exemestan administreras oralt en gång om dagen med en kontinuerlig dos på 25 mg med start på dag 1 av cykel 1 både vid dosökning och dosökning.
|
|
EXPERIMENTELL: alpelisib och exemestan
alpelisib och exemestan administreras en gång om dagen
|
alpelisib administreras oralt en gång om dagen enligt ett kontinuerligt doseringsschema och doseras med en fast fast dos och inte justerad efter kroppsvikt eller kroppsyta, med start på dag 8 i cykel 1 i dosökningen och dag 1 i cykel 1 i dosexpansion. I dubbeldoseskaleringen är startdosen för alpelisib 300 mg. Alpelisibdosen kan eskaleras eller deeskaleras efter behov. I triplettdoseskaleringsdelen är startdosen för alpelisib en dosnivå lägre än MTD, vilket bestämts under dublettupptrappningen. Alpelisibdosen kan eskaleras eller deeskaleras efter behov. Vid dubbeldosexpansion och triplettdosexpansion (patienter som tilldelats alpelisib, everolimus och exemestan) administreras alpelisib i den rekommenderade dosen som bestäms i dosökningen. I triplettdosexpansionen (patienter som tilldelats alpelisib och exemestan) administreras alpelisib i en dos på 250 mg dagligen.
Exemestan administreras oralt en gång om dagen med en kontinuerlig dos på 25 mg med start på dag 1 av cykel 1 både vid dosökning och dosökning.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Dosökning: Incidens av dosbegränsande toxicitet (DLT)
Tidsram: De första 35 dagarna av behandlingen
|
För att bestämma MTD och/eller RDE för alpelisib i kombination med everolimus, och MTD och/eller RDE för alpelisib i kombination med everolimus och exemestan. En dosbegränsande toxicitet (DLT) är en biverkning eller onormalt laboratorievärde som bedöms som inte relaterat till sjukdom, sjukdomsprogression, interkurrent sjukdom eller samtidig medicinering och som inträffar inom de första 35 dagarna av behandling med alpelisib plus everolimus eller alpelisib plus everolimus plus exemestan och uppfyller något av de fördefinierade kriterierna. |
De första 35 dagarna av behandlingen
|
|
Dosökning: Antal patienter med biverkningar som ett mått på säkerhet och tolerabilitet
Tidsram: Screening, var 28:e dag till 30 dagar efter sista dosen
|
Typ, intensitet, svårighetsgrad och allvarlighetsgrad av biverkningar enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Advers Events (NCI CTC AE) v4.03.
Dosavbrott, minskningar och dosintensitet
|
Screening, var 28:e dag till 30 dagar efter sista dosen
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Dosökning: Antal patienter med biverkningar som ett mått på säkerhet och tolerabilitet
Tidsram: Screening, var 28:e dag, fram till 30 dagar efter sista dosen
|
typ, intensitet, svårighetsgrad och allvarlighetsgrad av biverkningar enligt NCI CTC AE v4.03.
Dosavbrott, minskningar och dosintensitet
|
Screening, var 28:e dag, fram till 30 dagar efter sista dosen
|
|
Dosökning: alpelisib, everolimus och exemestan (i tillämpliga fall) Plasmakoncentrationer
Tidsram: Cykel 1 Dag 7, Cykel 1 Dag 8, Cykel 1 Dag 15, Cykel 1 Dag 16, Cykel 1 Dag 22, Cykel 2 Dag 1, Cykel 2 Dag 2, Cykel 2 Dag 15, Dag 1 i varje efterföljande cykel
|
Plasmakoncentrationstidsprofiler för alpelisib, BZG791, everolimus och exemestan (i tillämpliga fall).
Plasma PK-parametrar för everolimus, alpelisib, BZG791 och exemestan (i tillämpliga fall)
|
Cykel 1 Dag 7, Cykel 1 Dag 8, Cykel 1 Dag 15, Cykel 1 Dag 16, Cykel 1 Dag 22, Cykel 2 Dag 1, Cykel 2 Dag 2, Cykel 2 Dag 15, Dag 1 i varje efterföljande cykel
|
|
Dosökning: alpelisib, everolimus läkemedel-läkemedelsinteraktion
Tidsram: Cykel 1 Dag 7, Cykel 1 Dag 8, Cykel 1 Dag 15, Cykel 1 Dag 16, Cykel 1 Dag 22, Cykel 2 Dag 1, Cykel 2 Dag 2, Cykel 2 Dag 15, Dag 1 i varje efterföljande cykel
|
Plasma PK-parametrar för everolimus inklusive AUC-kvot (single agent kontra kombination)
|
Cykel 1 Dag 7, Cykel 1 Dag 8, Cykel 1 Dag 15, Cykel 1 Dag 16, Cykel 1 Dag 22, Cykel 2 Dag 1, Cykel 2 Dag 2, Cykel 2 Dag 15, Dag 1 i varje efterföljande cykel
|
|
Dosexpansion: Progressionsfri överlevnad (dubbelkohorter)
Tidsram: Baslinje, var 8:e vecka tills första dokumenterade sjukdomsprogression upp till 2,5 år.
|
Progressionsfri överlevnad definieras som tiden från startdatum för studiebehandlingen till objektiv tumörprogression eller död av någon orsak.
|
Baslinje, var 8:e vecka tills första dokumenterade sjukdomsprogression upp till 2,5 år.
|
|
Dosexpansion: Varaktighet av svar (dubbel och bröstcancerkohorter)
Tidsram: Baslinje, var 8:e vecka tills första dokumenterade sjukdomsprogression upp till 2,5 år.
|
Varaktighet av svar definieras som tidpunkten för första förekomsten av fullständigt svar eller partiellt svar fram till datumet för den första dokumenterade sjukdomsprogressionen eller döden på grund av sjukdomen.
|
Baslinje, var 8:e vecka tills första dokumenterade sjukdomsprogression upp till 2,5 år.
|
|
Dosexpansion: klinisk nytta (dubbel- och bröstcancerkohorter)
Tidsram: Baslinje, var 8:e vecka tills första dokumenterade sjukdomsprogression upp till 2,5 år.
|
Klinisk nytta definieras som andelen patienter med bästa totala svar av fullständig respons (CR) eller partiell respons (PR) eller stabil sjukdom (SD) i mer än 24 veckor.
|
Baslinje, var 8:e vecka tills första dokumenterade sjukdomsprogression upp till 2,5 år.
|
|
Dosökning: Total svarsfrekvens (dubbel- och bröstcancerkohorter)
Tidsram: Baslinje, var 8:e vecka tills första dokumenterade sjukdomsprogression upp till 2,5 år.
|
Övergripande svarsfrekvens definieras som andelen patienter med bästa övergripande svar av fullständigt svar (CR) eller partiellt svar (PR), baserat på RECIST 1.1-kriterier och utredarens bedömning.
|
Baslinje, var 8:e vecka tills första dokumenterade sjukdomsprogression upp till 2,5 år.
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Publikationer och användbara länkar
Användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (FAKTISK)
Primärt slutförande (FAKTISK)
Avslutad studie (FAKTISK)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (UPPSKATTA)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (FAKTISK)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Hudsjukdomar
- Neoplasmer efter histologisk typ
- Urologiska neoplasmer
- Urogenitala neoplasmer
- Neoplasmer efter plats
- Njursjukdomar
- Urologiska sjukdomar
- Adenocarcinom
- Carcinom
- Neoplasmer, körtel och epitel
- Bröstsjukdomar
- Neuroektodermala tumörer
- Neoplasmer, könsceller och embryonala
- Neoplasmer, nervvävnad
- Neoplasmer
- Neoplasmer i njurarna
- Karcinom, njurcell
- Bröstneoplasmer
- Neuroendokrina tumörer
- Läkemedels fysiologiska effekter
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Enzyminhibitorer
- Antineoplastiska medel
- Immunsuppressiva medel
- Immunologiska faktorer
- Hormoner, hormonsubstitut och hormonantagonister
- Hormonantagonister
- Aromatashämmare
- Steroidsyntesinhibitorer
- Östrogenantagonister
- Everolimus
- Exemestan
Andra studie-ID-nummer
- CBYL719Z2102
- 2013-004829-86 (EUDRACT_NUMBER)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .