Изучение безопасности и эффективности алпелисиба с эверолимусом или алпелисиба с эверолимусом и экземестаном у пациентов с запущенным раком молочной железы, почечно-клеточным раком и опухолями поджелудочной железы
Исследование фазы Ib по подбору дозы BYL719 плюс эверолимус и BYL719 плюс эверолимус плюс экземестан у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями, с когортами увеличения дозы при почечно-клеточном раке (RCC), нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы (pNET) и распространенном раке молочной железы (BC) ) Пациенты.
Часть повышения дозы: определить максимальную дозу алпелисиба, вводимого ежедневно, в сочетании с ежедневным приемом эверолимуса или в сочетании с ежедневным приемом эверолимуса и экземестана.
Часть, посвященная расширению дозы: описание безопасности и переносимости комбинаций алпелисиба и эверолимуса или алпелисиба, эверолимуса и экземестана.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Основная цель исследования состояла в том, чтобы определить максимально переносимую дозу/рекомендованную дозу для расширения (MTD/RDE) алпелисиба в комбинации с эверолимусом и алпелисибом в комбинации с эверолимусом и экземестаном, а также описать безопасность, предварительную эффективность и величина взаимодействия алпелисиб-эверолимус. Исследование проводилось у пациентов с метастатическими и/или рецидивирующими солидными опухолями, включая почечно-клеточный рак (ПКР), нейроэндокринную опухоль поджелудочной железы (pNET) и распространенные солидные опухоли, ранее получавших лечение ингибитором mTOR, для оценки эверолимуса и алпелисиба, а также у женщин в постменопаузе. с HR-положительным HER2-отрицательным распространенным раком молочной железы для оценки эверолимуса, алпелисиба и экземестана.
Это была фаза Ib, открытое, многоцентровое исследование по определению дозы. Начальная доза алпелисиба составляла 300 мг каждый день (qd), а эверолимус первоначально назначался по 2,5 мг qd. За исследованием по подбору дозы (фаза эскалации) последовала фаза расширения, в ходе которой оценивали безопасность и предварительную эффективность дуплета (алпелисиб и эверолимус), а также триплета (алпелисиб, эверолимус и экземестан) в выбранных популяциях субъектов.
Алпелисиб, эверолимус и экземестан вводили перорально один раз в день по схеме непрерывного дозирования и дозировали по фиксированной дозе, а не по массе тела или площади поверхности тела, начиная с 1-го дня 28-дневного цикла.
В фазе двойной эскалации алпелисиб назначали в дозе 300 мг или 250 мг в сочетании с 2,5 мг эверолимуса. В фазе тройной эскалации алпелисиб назначали в дозе 200 мг в комбинации с 2,5 мг эверолимуса и 25 мг экземестана.
В фазе расширения дуплета алпелисиб вводили в дозе 250 мг в сочетании с 2,5 мг эверолимуса. В фазе распространения рака молочной железы алпелисиб назначали в дозе 200 мг в комбинации с 2,5 мг эверолимуса и 25 мг экземестана или алпелисиб в дозе 250 мг в комбинации с 25 мг экземестана.
Фиксированная продолжительность лечения не была указана. Планировалось, что пациенты в исследовании будут получать лечение до прогрессирования заболевания (оцениваемого по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST v1.1)), неприемлемой токсичности, смерти или прекращения исследуемого лечения по любой другой причине.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Budapest, Венгрия, H-1077
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Berlin, Германия, 13353
- Novartis Investigative Site
-
Essen, Германия, 45147
- Novartis Investigative Site
-
Essen, Германия, 45136
- Novartis Investigative Site
-
Hannover, Германия, 30625
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Hong Kong, Гонконг
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Madrid, Испания, 28034
- Novartis Investigative Site
-
Madrid, Испания, 28009
- Novartis Investigative Site
-
-
Catalunya
-
Barcelona, Catalunya, Испания, 08036
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
AN
-
Ancona, AN, Италия, 60126
- Novartis Investigative Site
-
-
MI
-
Milano, MI, Италия, 20141
- Novartis Investigative Site
-
-
MO
-
Modena, MO, Италия, 41124
- Novartis Investigative Site
-
-
VR
-
Verona, VR, Италия, 37126
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Amsterdam, Нидерланды, 1066 CX
- Novartis Investigative Site
-
Utrecht, Нидерланды, 3584CX
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Manchester, Соединенное Королевство, M20 4BX
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
Arkansas
-
Fayetteville, Arkansas, Соединенные Штаты, 72703
- Highlands Oncology Group
-
-
New York
-
New York, New York, Соединенные Штаты, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center SC - BYL719Z2102
-
-
-
-
-
Bordeaux, Франция, 33076
- Novartis Investigative Site
-
Bordeaux Cedex, Франция, 33075
- Novartis Investigative Site
-
Paris, Франция, 75970
- Novartis Investigative Site
-
Villejuif Cedex, Франция, 94805
- Novartis Investigative Site
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения Для всего исследования:
- Взрослый > или = 18 лет
- подписал форму информированного согласия
- имеет опухолевую ткань, доступную для анализа, как описано в протоколе
- имеет статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы ≤2
- имеет адекватную функцию костного мозга и органов, как определено в протоколе
- способен глотать и удерживать пероральные лекарства
- имеет измеримое или неизмеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1.
Критерии включения для комбинации BYL719 + эверолимус - фаза эскалации - все вышеперечисленное плюс наличие гистологически/цитологически подтвержденных метастатических и/или рецидивирующих солидных опухолей, для которых не существует стандартной терапии.
Критерии включения для комбинации BYL719 + эверолимус - фаза роста, когорта почечно-клеточного рака - все вышеперечисленные первые 7 критериев плюс наличие гистологически/цитологически подтвержденного почечно-клеточного рака, как подробно описано в протоколе
Критерии включения для комбинации BYL719 + эверолимус - фаза роста, когорта нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы
- все вышеперечисленные первые 7 критериев плюс наличие гистологически/цитологически подтвержденной нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы, как указано в протоколе
Критерии включения для комбинации BYL719 + эверолимус - фаза экспансии, когорта пациентов, получавших предварительное лечение ингибитором mTOR - все вышеперечисленные первые 7 критериев плюс наличие гистологически и/или цитологически подтвержденного солидного злокачественного новообразования, как описано в протоколе
Критерии включения для когорт рака молочной железы в фазах эскалации и распространения - все вышеперечисленные первые 7 критериев плюс постменопаузальный период и гистологически и/или цитологически подтвержденный диагноз рака молочной железы, как описано в протоколе
Конкретные критерии включения на момент перекрестного исследования (рак молочной железы, фаза расширения),
- Пациент, рандомизированный для получения комбинации алпелисиба и экземестана, у которого есть рентгенологически подтвержденное прогрессирующее заболевание, как подробно описано в протоколе.
Критерий исключения:
- Пациент ранее получал лечение ингибитором PI3K, и/или AKT, и/или mTOR (ингибитор mTOR разрешен в расширенных когортах, где пациенты должны были ранее получать ингибитор mTOR)
- Известная непереносимость или гиперчувствительность к эверолимусу или другим аналогам рапамицина.
- Пациент с первичной опухолью центральной нервной системы (ЦНС) или опухолью ЦНС, как подробно описано в протоколе.
- Пациент с сахарным диабетом или документально подтвержденным сахарным диабетом, вызванным стероидами.
- Пациент имеет в анамнезе другое злокачественное новообразование в течение 2 лет до начала исследуемого лечения, как описано в протоколе.
- Пациент, который не восстановился до степени 1 или выше (за исключением алопеции) от связанных побочных эффектов любой предшествующей противоопухолевой терапии, как подробно описано в протоколе.
- Пациент, получивший системную терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до начала исследуемого лечения.
- Пациент, получивший лучевую терапию ≤ 4 недель до начала приема исследуемых препаратов, за исключением паллиативной лучевой терапии (≤ 2 недель до начала приема исследуемых препаратов), который не оправился от побочных эффектов такой терапии до исходного уровня или степени ≤ 1 и/или от у которых было облучено ≥ 30% костного мозга
- Пациент, перенесший серьезную операцию ≤ 4 недель до начала исследуемого лечения или не оправившийся от побочных эффектов такой процедуры.
- У пациента имеется клинически значимое сердечное заболевание или нарушение сердечной функции или любые тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния, как подробно описано в протоколе.
- Пациент, который в настоящее время получает лекарство с известным риском удлинения интервала QT или индукции пируэтной желудочковой тахикардии (TdP), и лечение не может быть прекращено или переведено на другое лекарство до начала лечения исследуемым лекарством.
- Пациент, который участвовал в предыдущем исследовательском исследовании в течение 30 дней до включения, как описано в протоколе.
- Пациент, который в настоящее время получает лечение препаратами, которые, как известно, являются умеренными или сильными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP34A или CYP2C8, как описано в протоколе. Допускается переход на другой препарат до начала лечения.
- Пациенты с нарушением функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболеванием ЖКТ, которые могут значительно изменить всасывание пероральных алпелисиба, эверолимуса, экземестана.
- Пациент с известной положительной серологией на вирус иммунодефицита человека
- Пациенты, получившие живые аттенуированные вакцины в течение 1 недели после начала приема исследуемого препарата и во время исследования, как указано в протоколе.
- Беременная или кормящая (кормящая) женщина, как указано в протоколе.
- Пациент, который не применяет высокоэффективные методы контрацепции во время исследования и в течение всего времени, определенного в протоколе.
- Пациенты в когортах, предварительно получавших ингибитор mTOR: все вышеперечисленные первые 19 критериев плюс прекращение предшествующей терапии ингибитором mTOR из-за непереносимой токсичности.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: УХОД
- Распределение: НЕСЛУЧАЙНО
- Интервенционная модель: ПАРАЛЛЕЛЬ
- Маскировка: НИКТО
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: альпелисиб и эверолимус
альпелисиб и эверолимус вводят один раз в день
|
алпелисиб вводят перорально один раз в день по схеме непрерывного дозирования и назначают в фиксированной дозе без корректировки в зависимости от массы тела или площади поверхности тела, начиная с 8-го дня цикла 1 при повышении дозы и с 1-го дня цикла 1 при повышении дозы. расширение дозы. При двойном повышении дозы начальная доза алпелисиба составляет 300 мг. При необходимости доза алпелисиба может быть увеличена или снижена. В части повышения тройной дозы начальная доза алпелисиба на один уровень ниже MTD, определенной во время повышения двойной дозы. При необходимости доза алпелисиба может быть увеличена или снижена. При увеличении дозы на двойное и тройное увеличение дозы (пациенты, получающие алпелисиб, эверолимус и экземестан) алпелисиб вводят в рекомендуемой дозе, определенной при повышении дозы. При тройном расширении дозы (пациенты, которым назначены алпелисиб и экземестан) алпелисиб назначают в дозе 250 мг в сутки. эверолимус вводят перорально один раз в день по непрерывному графику дозирования и назначают в фиксированной дозе без корректировки по массе тела или площади поверхности тела, начиная с 1-го дня цикла 1 как в части повышения дозы, так и в части увеличения дозы. В части повышения дозы начальная доза эверолимуса составляет 2,5 мг. В части повышения дозы эверолимус вводят в рекомендуемой дозе, определенной при повышении дозы. |
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: альпелисиб, эверолимус и экземестан
альпелисиб, эверолимус и экземестан вводят один раз в день
|
алпелисиб вводят перорально один раз в день по схеме непрерывного дозирования и назначают в фиксированной дозе без корректировки в зависимости от массы тела или площади поверхности тела, начиная с 8-го дня цикла 1 при повышении дозы и с 1-го дня цикла 1 при повышении дозы. расширение дозы. При двойном повышении дозы начальная доза алпелисиба составляет 300 мг. При необходимости доза алпелисиба может быть увеличена или снижена. В части повышения тройной дозы начальная доза алпелисиба на один уровень ниже MTD, определенной во время повышения двойной дозы. При необходимости доза алпелисиба может быть увеличена или снижена. При увеличении дозы на двойное и тройное увеличение дозы (пациенты, получающие алпелисиб, эверолимус и экземестан) алпелисиб вводят в рекомендуемой дозе, определенной при повышении дозы. При тройном расширении дозы (пациенты, которым назначены алпелисиб и экземестан) алпелисиб назначают в дозе 250 мг в сутки. эверолимус вводят перорально один раз в день по непрерывному графику дозирования и назначают в фиксированной дозе без корректировки по массе тела или площади поверхности тела, начиная с 1-го дня цикла 1 как в части повышения дозы, так и в части увеличения дозы. В части повышения дозы начальная доза эверолимуса составляет 2,5 мг. В части повышения дозы эверолимус вводят в рекомендуемой дозе, определенной при повышении дозы.
экземестан вводят перорально один раз в день в непрерывной дозе 25 мг, начиная с 1-го дня цикла 1, как при повышении дозы, так и при увеличении дозы.
|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: альпелисиб и экземестан
альпелисиб и экземестан вводят один раз в день
|
алпелисиб вводят перорально один раз в день по схеме непрерывного дозирования и назначают в фиксированной дозе без корректировки в зависимости от массы тела или площади поверхности тела, начиная с 8-го дня цикла 1 при повышении дозы и с 1-го дня цикла 1 при повышении дозы. расширение дозы. При двойном повышении дозы начальная доза алпелисиба составляет 300 мг. При необходимости доза алпелисиба может быть увеличена или снижена. В части повышения тройной дозы начальная доза алпелисиба на один уровень ниже MTD, определенной во время повышения двойной дозы. При необходимости доза алпелисиба может быть увеличена или снижена. При увеличении дозы на двойное и тройное увеличение дозы (пациенты, получающие алпелисиб, эверолимус и экземестан) алпелисиб вводят в рекомендуемой дозе, определенной при повышении дозы. При тройном расширении дозы (пациенты, которым назначены алпелисиб и экземестан) алпелисиб назначают в дозе 250 мг в сутки.
экземестан вводят перорально один раз в день в непрерывной дозе 25 мг, начиная с 1-го дня цикла 1, как при повышении дозы, так и при увеличении дозы.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Повышение дозы: Частота дозолимитирующей токсичности (DLT)
Временное ограничение: Первые 35 дней лечения
|
Для определения MTD и/или RDE алпелисиба в комбинации с эверолимусом, а также MTD и/или RDE алпелисиба в комбинации с эверолимусом и экземестаном. Дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) — это нежелательное явление или аномальное лабораторное значение, которое оценивается как не связанное с заболеванием, прогрессированием заболевания, интеркуррентным заболеванием или сопутствующим лечением и возникающее в течение первых 35 дней лечения алпелисибом плюс эверолимус или альпелисиб плюс эверолимус плюс экземестан и соответствует любому из предварительно определенных критериев. |
Первые 35 дней лечения
|
|
Расширение дозы: количество пациентов с нежелательными явлениями как показатель безопасности и переносимости.
Временное ограничение: Скрининг, каждые 28 дней до 30 дней после последней дозы
|
Тип, интенсивность, тяжесть и серьезность нежелательных явлений в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTC AE) версии 4.03.
Прерывание дозы, снижение и интенсивность дозы
|
Скрининг, каждые 28 дней до 30 дней после последней дозы
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Повышение дозы: количество пациентов с побочными эффектами как мера безопасности и переносимости.
Временное ограничение: Скрининг, каждые 28 дней, до 30 дней после последней дозы
|
тип, интенсивность, тяжесть и серьезность нежелательных явлений в соответствии с NCI CTC AE v4.03.
Прерывание дозы, снижение и интенсивность дозы
|
Скрининг, каждые 28 дней, до 30 дней после последней дозы
|
|
Увеличение дозы: алпелисиб, эверолимус и экземестан (если применимо) Концентрации в плазме
Временное ограничение: Цикл 1, день 7, цикл 1, день 8, цикл 1, день 15, цикл 1, день 16, цикл 1, день 22, цикл 2, день 1, цикл 2, день 2, цикл 2, день 15, день 1 каждого последующего цикла
|
Временные профили концентрации в плазме алпелисиба, BZG791, эверолимуса и экземестана (если применимо).
ФК-параметры эверолимуса, алпелисиба, BZG791 и экземестана в плазме (если применимо)
|
Цикл 1, день 7, цикл 1, день 8, цикл 1, день 15, цикл 1, день 16, цикл 1, день 22, цикл 2, день 1, цикл 2, день 2, цикл 2, день 15, день 1 каждого последующего цикла
|
|
Повышение дозы: алпелисиб, эверолимус Лекарственное взаимодействие
Временное ограничение: Цикл 1, день 7, цикл 1, день 8, цикл 1, день 15, цикл 1, день 16, цикл 1, день 22, цикл 2, день 1, цикл 2, день 2, цикл 2, день 15, день 1 каждого последующего цикла
|
Параметры фармакокинетики эверолимуса в плазме, включая отношение AUC (один препарат по сравнению с комбинацией)
|
Цикл 1, день 7, цикл 1, день 8, цикл 1, день 15, цикл 1, день 16, цикл 1, день 22, цикл 2, день 1, цикл 2, день 2, цикл 2, день 15, день 1 каждого последующего цикла
|
|
Расширение дозы: выживание без прогрессирования (двойные когорты)
Временное ограничение: Исходный уровень, каждые 8 недель до первого зарегистрированного прогрессирования заболевания до 2,5 лет.
|
Выживаемость без прогрессирования определяется как время от даты начала исследуемого лечения до объективного прогрессирования опухоли или смерти от любой причины.
|
Исходный уровень, каждые 8 недель до первого зарегистрированного прогрессирования заболевания до 2,5 лет.
|
|
Расширение дозы: продолжительность ответа (двойные когорты и когорты рака молочной железы)
Временное ограничение: Исходный уровень, каждые 8 недель до первого зарегистрированного прогрессирования заболевания до 2,5 лет.
|
Продолжительность ответа определяется как время первого появления полного ответа или частичного ответа до даты первого зарегистрированного прогрессирования заболевания или смерти вследствие заболевания.
|
Исходный уровень, каждые 8 недель до первого зарегистрированного прогрессирования заболевания до 2,5 лет.
|
|
Расширение дозы: показатель клинической пользы (двойные когорты и когорты рака молочной железы)
Временное ограничение: Исходный уровень, каждые 8 недель до первого зарегистрированного прогрессирования заболевания до 2,5 лет.
|
Коэффициент клинической пользы определяется как доля пациентов с лучшим общим ответом полного ответа (CR) или частичного ответа (PR) или стабильного заболевания (SD) в течение более 24 недель.
|
Исходный уровень, каждые 8 недель до первого зарегистрированного прогрессирования заболевания до 2,5 лет.
|
|
Расширение дозы: общая частота ответов (когорты дуплета и рака молочной железы)
Временное ограничение: Исходный уровень, каждые 8 недель до первого зарегистрированного прогрессирования заболевания до 2,5 лет.
|
Частота общего ответа определяется как доля пациентов с лучшим общим ответом полного ответа (ПО) или частичного ответа (ЧО) на основе критериев RECIST 1.1 и оценки исследователя.
|
Исходный уровень, каждые 8 недель до первого зарегистрированного прогрессирования заболевания до 2,5 лет.
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Публикации и полезные ссылки
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Кожные заболевания
- Новообразования по гистологическому типу
- Урологические новообразования
- Урогенитальные новообразования
- Новообразования по локализации
- Заболевания почек
- Урологические заболевания
- Аденокарцинома
- Карцинома
- Новообразования железистые и эпителиальные
- Заболевания груди
- Нейроэктодермальные опухоли
- Новообразования, зародышевые клетки и эмбриональные
- Новообразования, нервная ткань
- Новообразования
- Новообразования почек
- Карцинома, почечно-клеточная
- Новообразования молочной железы
- Нейроэндокринные опухоли
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Ингибиторы ферментов
- Противоопухолевые агенты
- Иммунодепрессанты
- Иммунологические факторы
- Гормоны, заменители гормонов и антагонисты гормонов
- Антагонисты гормонов
- Ингибиторы ароматазы
- Ингибиторы синтеза стероидов
- Антагонисты эстрогена
- Эверолимус
- Экземестан
Другие идентификационные номера исследования
- CBYL719Z2102
- 2013-004829-86 (EUDRACT_NUMBER)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .