Étude de l'innocuité et de l'efficacité de l'alpelisib avec évérolimus ou de l'alpelisib avec évérolimus et exémestane chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé, d'un cancer des cellules rénales et de tumeurs pancréatiques
Une étude de recherche de dose de phase Ib de BYL719 Plus Everolimus et BYL719 Plus Everolimus Plus Exémestane chez des patients atteints de tumeurs solides avancées, avec des cohortes d'expansion de dose dans le cancer des cellules rénales (RCC), les tumeurs neuroendocrines pancréatiques (pNET) et le cancer du sein avancé (BC ) Les patients.
Partie d'escalade de dose : pour déterminer la dose la plus élevée d'alpelisib administrée quotidiennement lorsqu'il est administré en association avec l'évérolimus quotidien ou en association avec l'évérolimus quotidien et l'exémestane.
Partie d'extension de dose : pour décrire la sécurité et la tolérabilité des combinaisons alpelisib et évérolimus ou alpelisib, évérolimus et exémestane.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'objectif principal de l'étude était de déterminer la dose maximale tolérée/dose recommandée pour l'expansion (MTD/RDE) de l'alpelisib en association avec l'évérolimus, et de l'alpelisib en association avec l'évérolimus et l'exémestane, et en outre de décrire la sécurité, l'efficacité préliminaire et la l'ampleur de l'interaction alpelisib-évérolimus. L'étude a été menée chez des patients atteints de tumeurs solides métastatiques et/ou récurrentes, y compris le carcinome à cellules rénales (RCC), la tumeur neuroendocrinienne pancréatique (pNET) et les tumeurs solides avancées précédemment traitées avec un inhibiteur de mTOR, pour évaluer l'évérolimus et l'alpelisib, et chez les femmes ménopausées avec un cancer du sein avancé HR-positif HER2-négatif pour évaluer l'évérolimus, l'alpelisib et l'exémestane.
Il s'agissait d'une étude de phase Ib, ouverte, multicentrique, de recherche de dose. La dose initiale d'alpelisib était de 300 mg par jour (qd) et l'évérolimus était initialement administré à 2,5 mg qd. L'étude de recherche de dose (phase d'escalade) a été suivie d'une phase d'expansion où la sécurité et l'efficacité préliminaire du doublet (alpelisib et évérolimus) ainsi que du triplet (alpelisib, évérolimus et exémestane) ont été évaluées dans des populations de sujets sélectionnées.
L'alpelisib, l'évérolimus et l'exémestane ont été administrés par voie orale une fois par jour selon un schéma posologique continu et dosés selon une dose fixe et non en fonction du poids corporel ou de la surface corporelle, en commençant le jour 1 d'un cycle de 28 jours.
Dans la phase d'escalade du doublet, l'alpelisib a été administré à 300 mg ou 250 mg en association avec 2,5 mg d'évérolimus. Dans la phase d'escalade du triplet, l'alpelisib a été administré à 200 mg en association avec 2,5 mg d'évérolimus et 25 mg d'exémestane.
Dans la phase d'expansion du doublet, l'alpelisib a été administré à 250 mg en association avec 2,5 mg d'évérolimus. Dans la phase d'expansion du cancer du sein, l'alpelisib a été administré à 200 mg en association avec 2,5 mg d'évérolimus et 25 mg d'exémestane ou l'alpelisib a été administré à 250 mg en association avec 25 mg d'exémestane.
Aucune durée de traitement fixe n'a été précisée. Les patients de l'étude devaient recevoir le traitement jusqu'à progression de la maladie (évaluée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST v1.1)), toxicité inacceptable, décès ou arrêt du traitement à l'étude pour toute autre raison.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Berlin, Allemagne, 13353
- Novartis Investigative Site
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Essen, Allemagne, 45147
- Novartis Investigative Site
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Essen, Allemagne, 45136
- Novartis Investigative Site
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Hannover, Allemagne, 30625
- Novartis Investigative Site
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Madrid, Espagne, 28034
- Novartis Investigative Site
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Madrid, Espagne, 28009
- Novartis Investigative Site
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Catalunya
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Barcelona, Catalunya, Espagne, 08036
- Novartis Investigative Site
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Bordeaux, France, 33076
- Novartis Investigative Site
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Bordeaux Cedex, France, 33075
- Novartis Investigative Site
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Paris, France, 75970
- Novartis Investigative Site
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Villejuif Cedex, France, 94805
- Novartis Investigative Site
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Hong Kong, Hong Kong
- Novartis Investigative Site
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Budapest, Hongrie, H-1077
- Novartis Investigative Site
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AN
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Ancona, AN, Italie, 60126
- Novartis Investigative Site
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MI
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Milano, MI, Italie, 20141
- Novartis Investigative Site
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MO
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Modena, MO, Italie, 41124
- Novartis Investigative Site
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VR
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Verona, VR, Italie, 37126
- Novartis Investigative Site
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Amsterdam, Pays-Bas, 1066 CX
- Novartis Investigative Site
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Utrecht, Pays-Bas, 3584CX
- Novartis Investigative Site
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Manchester, Royaume-Uni, M20 4BX
- Novartis Investigative Site
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Arkansas
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Fayetteville, Arkansas, États-Unis, 72703
- Highlands Oncology Group
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center SC - BYL719Z2102
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critères d'inclusion Pour l'ensemble de l'essai :
- Adulte > ou = 18 ans
- a signé le formulaire de consentement éclairé
- a du tissu tumoral disponible pour l'analyse comme décrit dans le protocole
- a un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 2
- a une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes telle que définie dans le protocole
- est capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale
- a une maladie mesurable ou non mesurable selon RECIST 1.1.
Critères d'inclusion pour l'association BYL719+ Everolimus - phase d'escalade - tout ce qui précède, plus une tumeur solide métastatique et/ou récurrente confirmée histologiquement/cytologiquement pour laquelle il n'existe aucun traitement standard.
Critères d'inclusion pour la combinaison BYL719 + Everolimus - phase d'expansion, cohorte de carcinome à cellules rénales - tous les 7 premiers critères ci-dessus plus un cancer à cellules rénales confirmé histologiquement / cytologiquement comme détaillé dans le protocole
Critères d'inclusion pour la combinaison BYL719+ Everolimus - phase d'expansion, cohorte de tumeurs neuroendocrines du pancréas
- tous les 7 premiers critères ci-dessus, plus une tumeur neuroendocrinienne pancréatique confirmée histologiquement/cytologiquement, comme détaillé dans le protocole
Critères d'inclusion pour l'association BYL719+ Everolimus - phase d'expansion, cohorte de patients prétraités avec un inhibiteur de mTOR - tous les 7 premiers critères ci-dessus plus une malignité solide confirmée histologiquement et/ou cytologiquement comme décrit dans le protocole
Critères d'inclusion pour les cohortes de cancer du sein en phases d'escalade et d'expansion, - tous les 7 premiers critères ci-dessus plus sont post-ménopausiques et ont un diagnostic histologiquement et/ou cytologiquement confirmé de cancer du sein comme décrit dans le protocole
Critères d'inclusion spécifiques au moment du cross-over (cancer du sein, phase d'expansion),
- Patient randomisé pour l'association alpelisib et exémestane qui a une maladie évolutive radiologiquement documentée comme détaillé dans le protocole
Critère d'exclusion:
- Le patient a déjà reçu un traitement avec un inhibiteur PI3K et/ou AKT et/ou mTOR (l'inhibiteur mTOR est autorisé dans les cohortes d'expansion où les patients devraient avoir reçu un inhibiteur mTOR antérieur)
- Intolérance ou hypersensibilité connue à l'évérolimus ou à d'autres analogues de la rapamycine
- Patient atteint d'une tumeur primaire du système nerveux central (SNC) ou d'une atteinte tumorale du SNC, comme détaillé dans le protocole
- Patient atteint de diabète sucré ou diabète sucré induit par des stéroïdes documenté
- Le patient a des antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant le début du traitement de l'étude, comme décrit dans le protocole
- Patient qui n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux (à l'exception de l'alopécie) des effets secondaires liés à tout traitement antinéoplasique antérieur, comme détaillé dans le protocole
- Patient ayant reçu un traitement systémique dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant le début du traitement à l'étude
- Patient ayant reçu une radiothérapie ≤ 4 semaines avant le début des médicaments à l'étude, à l'exception de la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines avant le début des médicaments à l'étude), qui ne s'est pas remis des effets secondaires d'une telle thérapie jusqu'au départ ou au grade ≤ 1 et/ou depuis dont ≥ 30 % de la moelle osseuse a été irradiée
- Patient ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 4 semaines avant le début du traitement à l'étude ou qui ne s'est pas remis des effets secondaires d'une telle procédure
- Le patient a une maladie cardiaque cliniquement significative ou une fonction cardiaque altérée ou toute condition médicale grave et/ou incontrôlée, comme détaillé dans le protocole
- Patient qui reçoit actuellement des médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes (TdP) et le traitement ne peut être ni interrompu ni remplacé par un autre médicament avant le début du traitement médicamenteux à l'étude
- Patient ayant participé à une étude expérimentale antérieure dans les 30 jours précédant l'inscription, comme décrit dans le protocole
- Patient qui reçoit actuellement un traitement avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou puissants des isoenzymes CYP34A ou CYP2C8 comme décrit dans le protocole. Le passage à un autre médicament avant le début du traitement est autorisé
- Patient présentant une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'alpelisib, de l'évérolimus ou de l'exémestane par voie orale
- Patient avec une sérologie positive connue pour le virus de l'immunodéficience humaine
- Patients ayant reçu des vaccins vivants atténués dans la semaine suivant le début du médicament à l'étude et pendant l'étude, comme spécifié dans le protocole.
- Femme enceinte ou allaitante (allaitante) comme détaillé dans le protocole.
- Patient qui n'applique pas de contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant toute la durée telle que définie dans le protocole
- Patients des cohortes prétraitées par un inhibiteur de mTOR : tous les 19 premiers critères ci-dessus et ont interrompu un traitement antérieur par un inhibiteur de mTOR en raison d'une toxicité non tolérable
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: NON_RANDOMIZED
- Modèle interventionnel: PARALLÈLE
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: alpelisib et évérolimus
alpelisib et évérolimus administrés une fois par jour
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l'alpelisib est administré par voie orale une fois par jour selon un schéma posologique continu et dosé à une dose fixe et non ajustée en fonction du poids corporel ou de la surface corporelle, en commençant le jour 8 du cycle 1 dans l'escalade de dose et le jour 1 du cycle 1 dans le expansion des doses. Dans la double augmentation de dose, la dose initiale d'alpelisib est de 300 mg. La dose d'alpelisib peut être augmentée ou diminuée, selon les besoins. Dans la partie d'augmentation de la dose du triplet, la dose initiale d'alpelisib est inférieure d'un niveau de dose à la DMT déterminée lors de l'augmentation de la dose du doublet. La dose d'alpelisib peut être augmentée ou diminuée, selon les besoins. Dans l'extension de dose double et l'extension de dose triple (patients assignés à l'alpelisib, à l'évérolimus et à l'exémestane), l'alpelisib est administré à la dose recommandée déterminée dans l'escalade de dose. Dans l'extension de dose triple (patients assignés à l'alpelisib et à l'exémestane), l'alpelisib est administré à une dose de 250 mg par jour. l'évérolimus est administré par voie orale une fois par jour selon un schéma posologique continu et dosé à une dose fixe et non ajustée en fonction du poids corporel ou de la surface corporelle, en commençant le jour 1 du cycle 1 dans les phases d'augmentation de la dose et d'expansion de la dose. Dans la partie d'escalade de dose, la dose initiale d'évérolimus est de 2,5 mg. Dans la phase d'extension de dose, l'évérolimus est administré à la dose recommandée déterminée lors de l'augmentation de dose. |
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EXPÉRIMENTAL: alpelisib, évérolimus et exémestane
alpelisib, évérolimus et exémestane administrés une fois par jour
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l'alpelisib est administré par voie orale une fois par jour selon un schéma posologique continu et dosé à une dose fixe et non ajustée en fonction du poids corporel ou de la surface corporelle, en commençant le jour 8 du cycle 1 dans l'escalade de dose et le jour 1 du cycle 1 dans le expansion des doses. Dans la double augmentation de dose, la dose initiale d'alpelisib est de 300 mg. La dose d'alpelisib peut être augmentée ou diminuée, selon les besoins. Dans la partie d'augmentation de la dose du triplet, la dose initiale d'alpelisib est inférieure d'un niveau de dose à la DMT déterminée lors de l'augmentation de la dose du doublet. La dose d'alpelisib peut être augmentée ou diminuée, selon les besoins. Dans l'extension de dose double et l'extension de dose triple (patients assignés à l'alpelisib, à l'évérolimus et à l'exémestane), l'alpelisib est administré à la dose recommandée déterminée dans l'escalade de dose. Dans l'extension de dose triple (patients assignés à l'alpelisib et à l'exémestane), l'alpelisib est administré à une dose de 250 mg par jour. l'évérolimus est administré par voie orale une fois par jour selon un schéma posologique continu et dosé à une dose fixe et non ajustée en fonction du poids corporel ou de la surface corporelle, en commençant le jour 1 du cycle 1 dans les phases d'augmentation de la dose et d'expansion de la dose. Dans la partie d'escalade de dose, la dose initiale d'évérolimus est de 2,5 mg. Dans la phase d'extension de dose, l'évérolimus est administré à la dose recommandée déterminée lors de l'augmentation de dose.
l'exémestane est administré par voie orale une fois par jour à une dose continue de 25 mg à partir du jour 1 du cycle 1 à la fois dans l'augmentation de la dose et dans l'expansion de la dose.
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EXPÉRIMENTAL: alpelisib et exémestane
alpelisib et exémestane administrés une fois par jour
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l'alpelisib est administré par voie orale une fois par jour selon un schéma posologique continu et dosé à une dose fixe et non ajustée en fonction du poids corporel ou de la surface corporelle, en commençant le jour 8 du cycle 1 dans l'escalade de dose et le jour 1 du cycle 1 dans le expansion des doses. Dans la double augmentation de dose, la dose initiale d'alpelisib est de 300 mg. La dose d'alpelisib peut être augmentée ou diminuée, selon les besoins. Dans la partie d'augmentation de la dose du triplet, la dose initiale d'alpelisib est inférieure d'un niveau de dose à la DMT déterminée lors de l'augmentation de la dose du doublet. La dose d'alpelisib peut être augmentée ou diminuée, selon les besoins. Dans l'extension de dose double et l'extension de dose triple (patients assignés à l'alpelisib, à l'évérolimus et à l'exémestane), l'alpelisib est administré à la dose recommandée déterminée dans l'escalade de dose. Dans l'extension de dose triple (patients assignés à l'alpelisib et à l'exémestane), l'alpelisib est administré à une dose de 250 mg par jour.
l'exémestane est administré par voie orale une fois par jour à une dose continue de 25 mg à partir du jour 1 du cycle 1 à la fois dans l'augmentation de la dose et dans l'expansion de la dose.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Escalade de dose : Incidence de la toxicité limitant la dose (DLT)
Délai: 35 premiers jours de traitement
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Déterminer la MTD et/ou la RDE de l'alpelisib en association avec l'évérolimus, et la MTD et/ou la RDE de l'alpelisib en association avec l'évérolimus et l'exémestane. Une toxicité dose-limitante (DLT) est un événement indésirable ou une valeur de laboratoire anormale évaluée comme n'étant pas liée à la maladie, à la progression de la maladie, à une maladie intercurrente ou à des médicaments concomitants, et qui survient dans les 35 premiers jours de traitement par alpelisib plus évérolimus ou alpelisib plus évérolimus plus exémestane et répond à l'un des critères prédéfinis. |
35 premiers jours de traitement
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Extension de dose : nombre de patients présentant des événements indésirables comme mesure de sécurité et de tolérabilité
Délai: Dépistage, tous les 28 jours jusqu'à 30 jours après la dernière dose
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Type, intensité, sévérité et gravité des événements indésirables selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI CTC AE) v4.03.
Interruptions de dose, réductions et intensité de dose
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Dépistage, tous les 28 jours jusqu'à 30 jours après la dernière dose
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Escalade de dose : nombre de patients présentant des événements indésirables comme mesure de sécurité et de tolérabilité
Délai: Dépistage, tous les 28 jours, jusqu'à 30 jours après la dernière dose
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type, intensité, sévérité et gravité des événements indésirables selon le NCI CTC AE v4.03.
Interruptions de dose, réductions et intensité de dose
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Dépistage, tous les 28 jours, jusqu'à 30 jours après la dernière dose
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Augmentation de dose : alpelisib, évérolimus et exémestane (le cas échéant) Concentrations plasmatiques
Délai: Cycle 1 Jour 7, Cycle 1 Jour 8, Cycle 1 Jour 15, Cycle 1 Jour 16, Cycle 1 Jour 22, Cycle 2 Jour 1, Cycle 2 Jour 2, Cycle 2 Jour 15, Jour 1 de chaque cycle suivant
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Profils temporels de la concentration plasmatique de l'alpelisib, du BZG791, de l'évérolimus et de l'exémestane (le cas échéant).
Paramètres PK plasmatiques de l'évérolimus, de l'alpelisib, du BZG791 et de l'exémestane (le cas échéant)
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Cycle 1 Jour 7, Cycle 1 Jour 8, Cycle 1 Jour 15, Cycle 1 Jour 16, Cycle 1 Jour 22, Cycle 2 Jour 1, Cycle 2 Jour 2, Cycle 2 Jour 15, Jour 1 de chaque cycle suivant
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Escalade de dose : alpelisib, interaction médicamenteuse évérolimus
Délai: Cycle 1 Jour 7, Cycle 1 Jour 8, Cycle 1 Jour 15, Cycle 1 Jour 16, Cycle 1 Jour 22, Cycle 2 Jour 1, Cycle 2 Jour 2, Cycle 2 Jour 15, Jour 1 de chaque cycle suivant
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Paramètres PK plasmatiques de l'évérolimus, y compris le rapport ASC (agent unique vs association)
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Cycle 1 Jour 7, Cycle 1 Jour 8, Cycle 1 Jour 15, Cycle 1 Jour 16, Cycle 1 Jour 22, Cycle 2 Jour 1, Cycle 2 Jour 2, Cycle 2 Jour 15, Jour 1 de chaque cycle suivant
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Extension de dose : survie sans progression (cohortes Doublet)
Délai: Au départ, toutes les 8 semaines jusqu'à la première progression documentée de la maladie jusqu'à 2,5 ans.
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La survie sans progression est définie comme le temps écoulé entre la date de début du traitement de l'étude et la progression objective de la tumeur ou le décès quelle qu'en soit la cause.
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Au départ, toutes les 8 semaines jusqu'à la première progression documentée de la maladie jusqu'à 2,5 ans.
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Extension de dose : durée de la réponse (cohortes Doublet et cancer du sein)
Délai: Au départ, toutes les 8 semaines jusqu'à la première progression documentée de la maladie jusqu'à 2,5 ans.
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La durée de la réponse est définie comme le moment de la première apparition d'une réponse complète ou d'une réponse partielle jusqu'à la date de la première progression documentée de la maladie ou du décès dû à la maladie.
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Au départ, toutes les 8 semaines jusqu'à la première progression documentée de la maladie jusqu'à 2,5 ans.
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Expansion de la dose : taux de bénéfice clinique (cohortes doublet et cancer du sein)
Délai: Au départ, toutes les 8 semaines jusqu'à la première progression documentée de la maladie jusqu'à 2,5 ans.
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Le taux de bénéfice clinique est défini comme la proportion de patients avec une meilleure réponse globale de réponse complète (RC) ou de réponse partielle (RP) ou une maladie stable (SD) pendant plus de 24 semaines.
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Au départ, toutes les 8 semaines jusqu'à la première progression documentée de la maladie jusqu'à 2,5 ans.
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Extension de dose : taux de réponse global (cohortes Doublet et cancer du sein)
Délai: Au départ, toutes les 8 semaines jusqu'à la première progression documentée de la maladie jusqu'à 2,5 ans.
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Le taux de réponse global est défini comme la proportion de patients avec une meilleure réponse globale de réponse complète (RC) ou de réponse partielle (RP), basée sur les critères RECIST 1.1 et l'évaluation de l'investigateur.
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Au départ, toutes les 8 semaines jusqu'à la première progression documentée de la maladie jusqu'à 2,5 ans.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (RÉEL)
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
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- Maladies de la peau
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs urologiques
- Tumeurs urogénitales
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- Tumeurs, glandulaires et épithéliales
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- Tumeurs neuroectodermiques
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- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
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- Hormones, substituts hormonaux et antagonistes hormonaux
- Antagonistes hormonaux
- Inhibiteurs de l'aromatase
- Inhibiteurs de la synthèse des stéroïdes
- Antagonistes des œstrogènes
- Évérolimus
- Exémestane
Autres numéros d'identification d'étude
- CBYL719Z2102
- 2013-004829-86 (EUDRACT_NUMBER)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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